三羟乙基芦丁的合成与精制工艺制造技术

一种合成和精制三羟乙基芦丁的新方法。通过去掉芦丁分子中Ｃ↓［３′］和Ｃ↓［４′］位羟基上的结晶水，避免了结晶水在合成过程中的屏蔽作用。并通过控制反应中碱的用量和准确地控制反应速度、反应终点及沉淀杂质的ｐＨ值，使产品中三羟乙基芦丁的含量达到７０％以上，并较完全除去产品中的杂质。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到一种药物三羟乙基芦丁的合成与精制的新工艺。三羟乙基芦丁是维脑路通的主要有效成份，维脑路通是临床上治疗心脑血管性疾病的常用药物，具有抗血小板凝集、抗炎及治疗静脉曲张、静脉炎等作用，其作用机理是通过维脑路通的主要有效成分三羟乙基芦丁和四羟乙基芦丁抑制前列腺素在体内的生物合成。维脑路通的合成是以芦丁为原料，在碱性条件下与环氧乙烷发生羟乙基化反应生成一羟、二羟、三羟和四羟乙基芦丁。一羟、二羟乙基芦丁，特别是一羟乙基芦丁对前列腺素在体内的生物合成有兴奋作用；而四羟乙基芦丁软化点低，难以干燥，故其药效主要取决于三羟乙基芦丁的含量。维脑路通目前常用的合成工艺为1摩尔芦丁加4倍量的水(2700毫升)，升温至50℃左右，搅拌下缓缓滴加2.5个摩尔的氢氧化钠溶液130毫升，升温至70℃左右，搅拌下，缓缓通入环氧乙烷气体，3小时内通入环氧乙烷200克。通完环氧乙烷后，保温反应2小时，放冷，用盐酸调节pH至6.0左右，放置18小时沉淀杂质，过滤，滤液浓缩干燥得成品。由于在生产中尚有许多技术关键问题没有解决，对三羟乙基芦丁的含量要求不高，如部分国外药品标准规定维脑路通中三羟乙基芦丁的含量应不低于45％。国内大部分省市药品标准没有规定三羟乙基芦丁的含量，其主要原因是缺少准确、可靠的控制反应速度和反应终点的方法。受原料因素、生产条件因素的影响，不同厂家的原料或同一厂家不同批号的原料，甚至同一批号的原料，每批合成出来的产品中三羟乙基芦丁的含量均不同，而且差异很大，其波动范围一般为20～50％，个别批号产品可达70％。由于波动范围较大，药品标准中无法规定其含量，影响了临床治疗效果，也影响了产品收率。另外，目前的精制方法不完善，难以除净产品中的杂质，致使注射剂易产生乳光和长期放置易产生沉淀，导致产品报废。本专利技术的目的是研制一种新的合成三羟乙基芦丁的生产工艺，采用快速简便、准确可靠的控制反应速度和反应终点的方法，随意控制产品中三羟乙基芦丁的含量，并保证每批产品中三羟乙基芦丁含量稳定地控制在70％以上，另外采用简便、实用的精制方法，降低生产成本，同时使产品达到注射剂的要求。芦丁在碱性条件下与环氧乙烷反应，芦丁结构中C4′、C7、C8′和C5位羟基可发生羟乙基化反应。由于羟乙基化程度不同，产品中含有一羟、二羟、三羟及四羟乙基芦丁。三羟乙基芦丁则通常指7，3′，4′-三羟乙基芦丁。芦丁分子是由甙元和芸香糖组成，芦丁含有3个结晶水，甙元上有2个结晶水。实验证实甙元上C3′和C4′位上的羟基及C4羰基和C5上的羟基与结晶水形成氢键缔合物，见附图a。由于氢键缔合物中水分子对C8′和C4′位羟基的屏蔽作用，含3个结晶水的芦丁与环氧乙烷反应速度极慢，去掉C8′和C4′位羟基上的结晶水则可大大地提高反应速度和反应程度。另外，芦丁分子中有4个酚羟基，4个酚羟基的酸性是不同的，其顺序为C4′＞C7＞C8′＞C5。用氢氧化四丁基铵非水滴定，可观察到明显的终点突跃，羟乙基化反应的过程为酚羟基与氢氧化钠成盐，然后与环氧乙烷发生亲核取代反应。因此，反应过程中控制反应液的pH值，可准确地控制各种羟乙基芦丁的含量。在上述实验基础及理论的指导下，经反复实验验证，创立了本专利技术的生产工艺程序，见附附图说明图1、芦丁原料处理各国药品标准均规定芦丁含3个结晶水，含水量为5.5～9.0％。所以应去掉部分结晶水，由于C8′和C4′羟基上的结晶水结合不如C5羟基和C4羰基上的结晶水牢固，易于去掉。芦丁经烘干，含水量控制在5.6％以下，则绝大部分C8′和C4′羟基上的结晶水可除去。本工艺要求芦丁的含水量为5.6％以下。目前工厂广泛采用的工艺没有控制结晶水，所以反应不完全；由于原料含水量不同，产品中三羟乙基芦丁的含量不同，是造成产品含量不稳的主要原因之一。以C4′位羟基羟乙基化为例，含3个结晶水的芦丁C4′位羟基完全羟乙基化需8.5小时，去掉C8′和C4′位羟基上的结晶水则在相同条件下C4′位羟基完全羟乙基化仅需1.8小时，不仅反应速度快，而且反应完全。2、1摩尔芦丁加1/6～1/3摩尔氢氧化钠和4倍量水，升温至70℃左右，常压下通入环氧乙烷保温搅拌反应。一般反应2小时混悬液变清，即芦丁完全溶解或至少均成为一羟乙基芦丁。继续通入环氧乙烷，并按一定时间间隔取样测定反应液的pH值。待反应液的pH值达到9.5～10时，停止通入环氧乙烷，继续保温反应1～2小时，最终反应液的pH值应控制在9.5～10.5。在常用生产工艺中，由于缺乏终点控制方法，羟乙基化反应往往不完全，加上原料含水量不同，所以各批产品三羟乙基芦丁的含量均不同。本工艺采用pH法控制反应终点的依据是芦丁C8′位羟基与碱成盐的pH为9.5～10.5。采用pH法控制反应终点，反应进行完全，三羟乙基芦丁含量稳定，可稳定地控制在70％以上。3、反应结束后，反应液放冷，用1∶1的盐酸调pH 1～4，放置沉淀，放置时间为18小时以上，加适量活性炭过滤。滤液用氢氧化钠溶液调pH5～7，过滤，滤液浓缩，干燥得成品。传统的工艺用盐酸调pH 6的目的是沉淀未反应的芦丁。由于在反应中无法控制反应速度和反应程度，往往反应不完全，需要除去未反应的芦丁。本专利技术工艺中当反应液的pH值达到9.6～10.5时反应完全，反应液中芦丁和一羟乙基芦丁的含量均为零。调pH1～4的依据为，芦丁用碱性提取，提取物中含有较大量酸性物质，这些酸性物在较低pH条件下才能析出。另外三羟乙基芦丁含有4个醚键氧原子，在较酸条件下可形成盐，消耗大量盐酸，增加产品中氯化钠的含量，所以pH值以1～4为好。传统工艺没能除去这部分酸性杂质是注射剂易产生乳光和沉淀的主要原因。采用本专利技术工艺生产的三羟乙基芦丁含量均可达70％以上，由于对原料芦丁进行了去水处理，避免了结晶水在合成过程中的屏蔽作用，提高了反应速度，缩短了反应时间，也减少了试剂的投料比。由于采用pH控制终点，能有效地控制产品中各种成分的比例，反应完全，反应液中没有芦丁及一羟乙基芦丁；二羟、四羟乙基芦丁均少量，主要为三羟乙基芦丁，所以收率高，接近理论收率。酸沉淀杂质的过程采用在较低pH条件下沉淀杂质，杂质除去较完全，省去了二次精制的工序，节约了大量设备及溶剂消耗，产品质量达到注射剂要求。实践证明本专利技术较目前工厂普遍应用的传统合成工艺收率高，产品质量稳定，三羟乙基芦丁含量大大地超过国内外产品，产品纯度高，降低了生产成本，实现了原专利技术的目的。实施例1含水量为5.3％的芦丁50g，加蒸馏水200ml，搅拌下缓缓加入2.5摩尔的氢氧化钠溶液10ml。水浴升温至70℃左右，不断搅拌下缓缓通入环氧乙烷气体，保温反应约2小时反应液变清。继续通入环氧乙烷至反应液的pH为10时，停止通气，保温反应1小时，pH为10.56。反应液放冷，用1∶1的盐酸调pH2.8，室温放置过夜(24小时)沉淀杂质，加适量活性炭过滤至清。氢氧化钠溶液调pH 6，过滤，滤液减压浓缩干燥得成品60.1g。三羟乙基芦丁含量为73.08％，二羟乙基芦丁含量为7.88％，四羟乙基芦丁含量为16.92％，一羟乙基芦丁含量为零。实施例2含水量为3.4％的芦丁50g，加蒸馏水200ml，搅拌下缓缓加入2.5摩尔的氢氧化钠溶液6ml。水浴升温至70℃左右，不断搅拌下缓缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成三羟乙基芦丁的新工艺，其特征在于通过去掉Ｃ↓［３］′和Ｃ↓［４］′位羟基上的结晶水，避免了结晶水在合成过程中的屏蔽作用，提高了反应速度，芦丁在水中与氢氧化钠成盐然后与环氧乙烷发生羟乙基化反应，通过控制氢氧化钠的用量来控制反应速度和减少四羟乙基芦丁的生成，芦丁的４个酚羟基酸性不同，可在不同的ｐＨ条件下与氢氧化钠成盐，通过控制反应液的ｐＨ值可准确地控制反应终点，产品中的酸性杂质，通过调节适合的ｐＨ值，沉淀除去，得到三羟乙基芦丁含量达７０％以上的产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王厚全，程秀民，任慧霞，
申请(专利权)人：山东医科大学，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]