竹红菌素糖苷及其制法制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术属于具有光动力活性的光敏剂领域，尤其是涉及竹红菌素糖苷及其制法。将竹红菌素和巯基乙醇，按摩尔比１∶１０～１∶１００混合，然后再与极性有机溶剂－缓冲溶液混合；再用酸中和至中性，用氯仿萃取，取氯仿层，得到竹红菌素巯基乙醇取代的衍生物；与溴代乙酰化糖配体，按摩尔比１∶２～１∶４，加入到非极性有机溶剂中，再加入氧化银、碘和分子筛，反应结束后，得到乙酰化的竹红菌素糖苷，溶于甲醇钠的甲醇溶液中，分离提纯，即得到竹红菌素糖苷。糖基的引入有利于光敏剂的选择性富集和光疗作用的最大发挥。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于具有光动力活性的光敏剂领域，尤其是涉及竹红菌素糖苷及其制法。光动力疗法(Photodynamic therapy，简称PDT)是一种具有吸引力的新型疗法，它是指给人体施用光敏剂，然后光照激活光敏剂，在氧的参与下，产生活性氧及其他活性中间体(如光敏剂自由基)，破坏病变组织而达到治病的目的。其中要求光敏剂在光疗窗口(600-900纳米)有强吸收，光毒性高，暗毒性低，且能高度选择性地富集于病变组织上。同时，由于光照也可以选择性地进行，使光动力疗法具有双重选择性。因此，光疗就比一般的化疗和辐射疗法更易将治疗作用点集中于病变组织内，减小对正常组织的损伤，降低副作用。早在本世纪初，喇博(Rabb)就在《生物杂志》1900年第9卷第524页报道了染料吖啶橙对生物分子的光动力效应(Z.Biol.1900，9，524)。接着赫斯曼(Hausmann)又在《生物化学杂志》1911年第30卷第176页上报道了血卟啉(Hematoporphyrin，简称HP)加光辐照导致家兔红细胞溶血(Biochem.Z.1911，30，176)。但直到1964年，利普生(Lipson)才在《北大西洋公约组织癌症研究所杂志》1961年第26卷第1页和《乳腺疾病》1964年第46卷676页上提出了用血卟啉衍生物(Hematoporphyrin derivatives，简称HPD)的光敏化作用来治疗肿瘤的设想，并发现用HPD可对支气管癌和食道癌进行确诊，可使乳腺癌变组织部分坏死(J.Natl.Cancer Inst.，1961，26，1；Dis.Chest 1964，46，676)。1972年，戴尔芒得(Diamond)首先在《手术刀》1972年第2卷第1175页上报道了应用HPD光动力疗法来治疗动物肿瘤(Lancet 1972，2，1175)，不久凯利(Kelly)等在《英国癌症杂志》1975年第31卷第237页上报道了用HPD光动力治疗了1例膀胱癌患者，结果也发现肿瘤坏死(Br.J.Cancer 1975，31，237)。道尔蒂(Dougherty)等人在《癌症研究》1976年第36卷第2326页和1978年第38卷2628页发表的工作为肿瘤HPD光动力治疗提供了令人信服的依据(Cancer Res.1976，36，2326；1978，38，2628)。在道尔林(Doiron)和高默(Gomer)编的《卟啉定位及肿瘤治疗》一书中，早田义博(Hayata)等人的工作则在某种程度上为确定光动力疗法的适应症和提高治疗效果积累了有用的经验(Porphyrin Localization and Treatment of Tumors.New York，Liss，1984，pp 747)。1993年4月，加拿大首先批准了将光卟啉(Photofrin)商品化，用于治疗膀胱癌。之后，美国、日本和欧洲也相继批准了光动力来治疗一些癌症。尽管HPD及其商品已广泛用于实验临床，但这些第一代光敏剂存在着难以克服的不足。首先，其选择性差，易引起皮肤过敏的副作用，体内代谢慢，需要避光时间长；其次，其红光部分的吸收带(带I，约630纳米)很弱，不能很好地吸收红光；再则，其组分复杂，稳定性差；这些都限制了它的应用。八十年代以后，光动力疗法已成为肿瘤防治研究中的一个十分活跃的领域，光动力药物(即光敏剂)、光源和导光器材都有了新的发展。许多光敏剂经研究证明是较HPD更为优良的光疗药物，具有潜在的光疗前景，称之为第二代光敏剂。博耐特(Bonnett)在《化学综述》1995年第19页中发表了对一些第二代光敏剂的介绍，如卟啉、卟吩、二氢卟吩、内源卟啉、酞菁和萘酞菁(Chem.Rev.1995，19)。第五振军(Diwu)在《光化学与光生物》1995年第61卷第529页上全面总结了竹红菌素(Hypocrellin)和金丝桃蒽酮(Hypericin)的光动力研究进展(Photochem.Photobiol.1995，61，529)。其中值得注意的是竹红菌素，它是一种盛产于我国云南地区的一种光敏色素，包括竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB)(结构如I和II所示)，对这种新型光敏剂的开发和研究也是始于我国，后来又吸引了国外研究者们的广泛兴趣。 作为新型光敏剂，竹红菌素具有如下优势原料易得，容易纯化；光毒性高，暗毒性低；稳定性好；不簇集，在溶液状态下以单体形式存在；能富集于癌细胞；体内代谢快，无明显副作用；三重态量子产率高，单重态氧(1O2)的量子产率高；光动力作用中，不仅涉及到1O2，还涉及到自由基如超氧阴离子自由基(O2·-)、羟基自由基(·OH)和光敏剂负离子自由基。后者在癌细胞缺氧的条件下将起主要作用。哈得森(Hudson)等人在《光化学与光生物》1994年第60卷第253页上报道了HA能光敏杀灭爱滋病毒(Photochem.Photobiol.1994，60，253)。曹恩华(Cao)等人《光化学与光生物杂志B生物》1998年第43卷第106页上发表的研究结果表明HA能光敏导致三种恶性肿瘤细胞的凋亡(J.PhotochemPhotobiol.BBiol.1998，43，106)。傅乃武(Fu)等人曾在《中国药理学报》1989年第10卷第371页上报道了HA对肝癌细胞的线粒体和微粒体具有光动力杀伤作用。邹伟(Zou)等人曾在《光化学与光生物杂志B生物》1996年第33卷第73页上报道HA-脂质体及13-SO3Na-DDHA对pBR322 DNA产生光敏损伤(J.Photochem.Photobiol.BBiol.1996，33，73)。这些都证明了竹红菌素具有很好的光疗应用前景。但是，竹红菌素是油溶性色素，且其在光疗窗口(600-900纳米)的吸收不够强，影响了竹红菌素的进一步临床应用研究。吉达(Kieda)和蒙斯格尼(Monsigny)在《侵入与新陈代谢》1986年第6卷第347页上发表的研究表明光敏剂与糖配体的结合具有重要意义，因为糖不仅能提高水溶性，而且能提高光敏剂与恶性肿瘤细胞膜的相互作用和特定亲和力(Invasion andMetastasis 1986，6，347)。到目前为止，麦喇德(Maillard)等人在《美国化学会志》1989年第111卷第9125页上报道卟啉糖苷和酞菁糖苷已经合成成功，并证明糖的引入使光敏剂的光动力活性得以改善(J.Am.Soc.Chem.1989，111，9125)。但是，还没有关于竹红菌素糖苷方面的报道。本专利技术的目的在于克服竹红菌素水溶性差、光疗窗口吸收弱的弱点，提高竹红菌素对肿瘤组织的靶向选择性，而提供一种竹红菌素糖苷及其制法。本专利技术采用在竹红菌素5和(或)8位先利用巯基乙醇(HSCH2CH2OH)中巯基(-SH)的高反应活性，引入对糖具有结合活性的醇羟基(-OH)，然后再用有名的克尼格斯-克诺尔(Knigs-Knrr)反应实现竹红菌素的间接糖苷化，得到竹红菌甲素糖苷和竹红菌乙素糖苷(结构分别如III和IV所示)。 其中竹红菌甲素糖苷的结构如III所示，IIIAR1＝H，R2＝SCH2CH2O(C6H10O5)n-1C6H11O5；或II本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种竹红菌素糖苷，其特征在于竹红菌素糖苷为竹红菌甲素糖苷，其结构为Ⅲ，和竹红菌乙素糖苷，其结构为Ⅳ，＊＊＊其中：Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝ＳＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［１０］Ｏ↓［５］）↓［ｎ－１］Ｃ↓［６］Ｈ ↓［１１］Ｏ↓［５］；或Ｒ↓［１］＝ＳＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［１０］Ｏ↓［５］）↓［ｎ－１］Ｃ↓［６］Ｈ↓［１１］Ｏ↓［５］；Ｒ↓［２］＝Ｈ；或Ｒ↓［１］＝ＳＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｒ↓［２］＝ＳＣＨ↓［２ ］ＣＨ↓［２］Ｏ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［１０］Ｏ↓［５］）↓［ｎ－１］Ｃ↓［６］Ｈ↓［１１］Ｏ↓［５］；或Ｒ↓［１］＝ＳＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［１０］Ｏ↓［５］）↓［ｎ－１］Ｃ↓［６］Ｈ↓［１１］Ｏ↓［５］，Ｒ↓［２］＝Ｓ ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ；或Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［２］＝ＳＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ（Ｃ↓［６］Ｈ↓［１０］Ｏ↓［５］）↓［ｎ－１］Ｃ↓［６］Ｈ↓［１１］Ｏ↓［５］ｎ为正整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋丽金，何玉英，
申请(专利权)人：中国科学院感光化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]