除虫菌素衍生物制造技术

通式（Ⅰ）所示除虫菌素衍生物其盐，其中，－ＸＹ－表示－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↑［１３］）－，例如，当（１）－Ｘ＊Ｙ－表示－ＣＨ＝ＣＨ－时，Ｒ↑［１］表示（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）Ｃ［其中，Ｒ↑［１１］表示取代或未取代的低级烷基，甲酰基，低级烷氧羰基等，且Ｒ↑［１２］是氢或低级烷基］，Ｒ↑［２］是羟基，三（低级烷基）甲硅烷氧基等，且其通过单键与５位碳原子相连，或Ｒ↑［２］与５位的碳原子可一起形成羰基或肟基，和（２）－Ｘ＊Ｙ－表示－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－时，Ｒ↑［１］表示（Ｒ↑［１１ａ］）（Ｒ↑［１２ａ］）Ｃ［其中，Ｒ↑［１１ａ］表示低级烷氧羰基或－ＣＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１２ａ］表示氢原子］，且Ｒ↑［２］表示羟基或三（低级烷基）甲硅烷氧基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗寄生虫活性的除虫菌素衍生物。为了找到具有更优秀活性的除虫菌素，到目前为止合成了各种衍生物。但是，很难说这些衍生物的抗寄生虫活性是令人满意的。本专利技术者为了找出具有更高抗寄生虫活性的除虫菌素衍生物，以除虫菌素B1a和除虫菌素B2a为原料，合成了各种衍生物。结果，成功地得到下述通式(I)所示的抗寄生虫活性高的衍生物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了通式(I)所示的化合物或其盐 <式中，-X Y-表示-CH＝CH-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH(R13)-，R1与4”位碳原子之间的 表示单键或双键，R2与5位碳原子之间的 表示单键或双键，1)-X Y-表示-CH＝CH-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11)(R12)C，R2与5位碳原子之间的 是单键时，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，R2与5位碳原子之间的 是双键时，R2与5位碳原子一起形成羰基或肟基{-C(＝NOH)}，2)-X Y-表示-CH2-C(＝O)-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11a)(R12a)C，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，3)-X Y-表示-CH2-CH2-时，R1表示(R11b)(R12b)C，或R1与4”位碳原子之间的 表示单键时，R1也可以表示羧甲基或氰基甲基，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，4)-X Y-表示-CH2-CH(R13)-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11c)(R12c)C，R13表示羟基或低级烷基羰基氧基，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基>。本专利技术的通式(I)中，优选-X Y-是-CH＝CH-的化合物或其盐。另外，本专利技术的通式(I)中，优选-X Y-表示-CH＝CH-，R11是取代或非取代的低级烷基、氰基、或-COR4(式中，R4定义同前)的化合物或其盐。另外，本专利技术的通式(I)中，优选R2是羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物或其盐。本专利技术的通式(I)中，优选-X Y-是-CH2-CH2-的化合物或其盐。其中优选R11b是氰基或羧基的化合物或其盐。另一方面，本专利技术提供了含有上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐作为有效成分的药物。这些药物可作为抗寄生虫剂对包括人在内的哺乳动物给药。另一方面，本专利技术提供了在制造上述药物中上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐的应用，以及寄生虫病的治疗方法，该方法包括使用治疗有效量的上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐对包括人在内的哺乳动物给药。本专利技术化合物(I)中，-X Y-表示-CH＝CH-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH(R13)-(这些通式中，左侧的碳原子表示X)。本专利技术的化合物(I)中，-X Y-表示-CH＝CH-，且R2与5位碳原子之间的 表示单键时，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物称为化合物(Ia)，-X Y-表示-CH＝CH-，且R2与5位碳原子一起形成羰基或肟基的化合物称为化合物(Ic)。本专利技术的化合物(I)中，-X Y-表示-CH2-C(＝O)-，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物称为化合物(Ib)。在本专利技术化合物(I)中，有时将-X Y-表示-CH2-CH2-，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物特别称为“双氢除虫菌素衍生物”。另外，在本说明书中，包括上述双氢除虫菌素衍生物称为“除虫菌素衍生物”。本专利技术的化合物(I)中，-X Y-表示-CH2-CH(R13)-(R13表示羟基或低级烷基羰基氧基)，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物称为化合物(Id)。在化合物(I)的各基团定义中，低级烷基可以是碳原子数1-8的直链、支链、环状、或它们的组合的任意一种，优选碳原子数1-8的直链或支链烷基。作为低级烷基，可列举的有，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基、戊基、己基、庚基、或辛基等。对于低级烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷基羰基氧基或三低级烷基甲硅烷氧基等具有的低级烷基部分的官能团中的低级烷基部分，除非另有说明，与前述低级烷基定义相同。另外，三低级烷基甲硅烷氧基中的各低级烷基部分可以相同或不同。作为低级烯氧羰基中的低级烯基部分，可列举的有碳原子数2-6的直链或支链烯基，例如，包括乙烯基、烯丙基、甲基丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。对于烯基中存在的双键的个数没有特别的的限制，优选1个。杂环基可以是芳香族杂环基或脂肪族杂环基任一种。作为芳香族杂环基，可列举的有例如5元或6元单环芳香族杂环基(该单环芳香族杂环基含有至少一个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子)，更具体地说，包括例如，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡嗪基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，或噁唑基等。作为脂肪族杂环基，可列举的有例如5元或6元单环脂肪族杂环基(该单环脂肪族杂环基含有至少一个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子)，更具体地说，可列举的有吡咯烷基，四氢呋喃基，或四氢吡喃基。与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基中，包括吗啉代基，硫代吗啉代基，哌啶子基，1-哌嗪基，或1-吡咯烷基等。对于取代的烷基上的取代基的种类和个数没有特别的限制，优选包括1-3个羟基，卤原子(本说明书中，卤原子可以是氟原子，氯原子，溴原子，或碘原子中任一个)，氨基，羟基氨基，单低级烷基氨基，单低级烷氧基氨基，烷酰基氨基，叠氮基，杂环基(作为杂环基可列举的有前述杂环基和与相邻氮原子一起形成的含氮杂环基)，低级烷酰氧基，杂环羰基氧基(杂环-C(＝O)-O-杂环部分与前述杂环基定义相同，杂环部分也可被卤原子或低级烷氧羰基取代)，或杂环氧基(四氢吡喃氧基等)等。在取代的低级烷基上的取代基的定义中，单低级烷基氨基，单低级烷氧基氨基，烷酰基氨基，低级烷酰氧基，低级烷氧羰基中的低级烷基部分与前述低级烷基定义相同。作为化合物(I)的盐，包括酸加成盐，金属盐，铵盐，或有机胺加成盐等。作为酸加成盐，可列举的有，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，或柠檬酸盐等有机酸盐。作为金属盐，可列举的有，钠盐，钾盐等碱金属盐，镁盐，钙盐等碱土金属盐，铝盐，锌盐等，作为铵盐，可列举的有铵盐或四甲基铵盐，作为有机胺加成盐，可列举的有吗啉或哌啶等的加成盐。在使用化合物(I)的盐作为本专利技术药物的有效成分时，最好是使用生理上可接受的盐。下面对化合物(I)的制备方法进行说明。本专利技术公开的除虫菌素衍生物的原料除虫菌素B1a和除虫菌素B2a是从除虫链霉菌的培养物中采集的化合物，是公知的化合物(特开平3-74397号公报，特开平3-254678号公报，美国专利第5,206,155号说明书等)。在本专利技术中，合成化合物(Ia)的原料是5-O-三低级烷基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B1a(化合物(II本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中，－Ｘ＊Ｙ－表示－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（Ｒ↑［１３］）－，Ｒ↑［１］与４”位碳原子之间的＊表示单键或双 键，Ｒ↑［２］与５位碳原子之间的＊表示单键或双键，１）－Ｘ＊Ｙ－表示－ＣＨ＝ＣＨ－时，Ｒ↑［１］与４”位碳原子之间的＊表示双键，Ｒ↑［１］表示（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）Ｃ［式中，Ｒ↑［１１］表示取代或未取代的低级烷基， 甲酰基，低级烷氧羰基（该低级烷氧羰基的烷基部分可被杂环取代），－ＣＨ＝Ｎ－ＯＲ↑［３］（式中，Ｒ↑［３］表示氢原子或低级烷基），低级烯氧羰基，－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－ＣＯＮＨ↓［２］，氰基，－ＣＯＲ↑［４］｛式中，Ｒ↑［４］表示羟基或Ｎ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）（式中，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与相邻的氮原子一起形成含氮的杂环基）｝，低级烯氧羰基取代的乙烯基，－ＣＯ－Ｓ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ↑［Ｘ］（式中，Ｒ↑［Ｘ］表示低级烷基），或－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ，Ｒ↑［１２］表示氢原子，但当Ｒ↑［１１］表示氰基时Ｒ↑［１２］表示氢原子或低级烷基］，Ｒ↑［２］与５位碳原子之间的＊是单键时，Ｒ↑［２］表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，Ｒ↑［２］与５位碳原子之间的＊是双键时，Ｒ↑［２］与５位碳原子一起形成羰基或肟基｛－Ｃ（＝ＮＯＨ）｝，２）－Ｘ＊Ｙ－表示－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－时，Ｒ↑［１］与４”位碳原子之间的＊表示双键，Ｒ↑［１］表示（Ｒ↑［１１ａ］）（Ｒ↑［１２ａ］）Ｃ［式中，Ｒ↑［１１ａ］表示低级烷氧羰基（该低级 烷氧羰基的烷基部分可被杂环取代）或－ＣＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１２ａ］表示氢原子］，Ｒ↑［２］与５位碳原子之间的＊表示单键，Ｒ↑［２］表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，３）－Ｘ＊Ｙ－表示－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓ ［２］－时，Ｒ↑［１］表示（Ｒ↑［１１ｂ］）（Ｒ↑［１２ｂ］）Ｃ［式中，Ｒ↑［１１ｂ］表示氰基，羧基或低级烯氧羰基，Ｒ↑［１２ｂ］表示氢原子］，或Ｒ↑［１］与４”位碳原子之间的＊表示单键时，Ｒ↑［１］也可以表示羧甲基或氰基甲基，Ｒ↑［２ ］与５位碳原子之间的＊表示单键，Ｒ↑［２］表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，４）－Ｘ＊Ｙ－表示－ＣＨ↓［２］－ＣＨ（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：大村智，砂塚敏明，A图尔伯格，GV萨姆森希梅斯特杰纳，O汉森，A哈尔德，
申请(专利权)人：社团法人北里研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]