氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法及氨甲环酸环烯烃杂质的应用技术

本发明专利技术提供了一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法及氨甲环酸环烯烃杂质的应用，涉及化学合成的技术领域。本发明专利技术提供的氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法以氨甲环酸和邻苯二甲酸酐为原料，经过酰胺化反应、酰氯化反应、取代反应、酯化反应、脱卤化氢反应、水解反应等步骤，能够得到纯度高、结构正确的氨甲环酸环烯烃杂质。另外，本发明专利技术提供了按照所述方法合成的氨甲环酸杂质在制备氨甲环酸杂质对照品中的应用，为氨甲环酸的质量控制提供了合格、廉价、易得的杂质对照品。

The application and synthesis methods of ammonia tranexamic acid impurity cycloolefine tranexamic acid impurity cycloolefine

The present invention provides a method for synthesizing application of tranexamic acid cycloolefine impurities and tranexamic acid impurity cycloolefine, relates to the technical field of chemical synthesis. The invention provides a method for synthesis of tranexamic acid impurity in cycloolefine tranexamic acid and phthalic anhydride as raw materials two, amidation reaction, acylation reaction, substitution reaction, esterification, dehydrohalogenation reaction, hydrolysis reaction steps, can get high purity and correct structure of tranexamic acid cycloolefine impurity. In addition, the invention provides the method of tranexamic acid impurity synthesis in preparation of tranexamic acid impurity control application products, provide impurities qualified, cheap and easily available reference for the quality control of tranexamic acid.

【技术实现步骤摘要】
氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法及氨甲环酸环烯烃杂质的应用
本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法及氨甲环酸环烯烃杂质的应用。
技术介绍
氨甲环酸，又称传明酸，其英文名称为：TranexamicAcid，其化学名称为：对氨甲基环己烷甲酸或者反式-4-氨甲基-环己烷甲酸。氨甲环酸主要用于主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。氨甲环酸的质量标准在我国药典中有所记载，其中明确指出可能含有环烯烃杂质，英国药典也明确记载了氨甲环酸中环烯烃杂质的结构。现有技术中，已经公开了多种氨甲环酸质量控制的检测方法，以检测包括氨甲环酸环烯烃在内的多种杂质的含量，但是现有技术中，尚未公开氨甲环酸环烯烃杂质的高效合成方法。氨甲环酸环烯烃杂质是氨甲环酸质量控制中非常重要的杂质，对氨甲环酸杂质的相关研究意义重大。因此，提供一种氨甲环酸环烯烃杂质的高效合成方法，能够弥补现有技术中的不足，为氨甲环酸的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品，为安全用药提供重要的指导意义。因此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法，从而为氨甲环酸的质量控制提供杂质对照品。本专利技术提供了一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法，所述合成反应包括以下步骤：(1)式I所示结构的化合物和邻苯二甲酸酐，在第一有机溶剂中发生酰胺化反应，生成式II所示结构的化合物；(2)式II所示结构的化合物和二氯亚砜，在第二有机溶剂中发生酰氯化反应，得到式III所示结构的化合物；(3)式III所示结构的化合物和溴，在第三有机溶剂中发生取代反应，得到式IV所示结构的化合物；(4)式IV所示结构的化合物和有机醇，发生酯化反应，得到式V所示结构的化合物；(5)式V所示结构的化合物，在脱卤化氢试剂作用下，在第五有机溶剂中发生脱卤化氢反应，得到式VI所示结构的化合物；(6)式VI所示结构的化合物和浓盐酸，发生水解反应，得到式VII所示结构的化合物，即氨甲环酸环烯烃杂质，所述氨甲环酸环烯烃杂质为式VII所示结构的化合物；其中，R基团为C1-C5的烷基。进一步的，步骤(2)中，所述酰氯化反应中还加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺；步骤(3)中，所述取代反应中还加入催化剂红磷。进一步的，步骤(1)中，所述第一有机溶剂为冰乙酸；步骤(2)中，所述第二有机溶剂为二氯乙烷或者氯仿；步骤(3)中，所述第三有机溶剂为二氯乙烷或者氯仿；步骤(4)中，所述有机醇为甲醇或者乙醇，所述R基团为甲基或者乙基；步骤(5)中，所述第五有机溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环，所述脱卤化氢试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；步骤(6)中，所述水解反应在第六有机溶剂中进行，所述第六有机溶剂为1,4-二氧六环。进一步的，步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应温度为115-120℃；步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应温度为80-85℃；步骤(3)中，所述取代反应的反应温度为80-85℃；步骤(4)中，所述酯化反应的反应温度为45-55℃；步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应温度为65-70℃；步骤(6)中，所述水解反应的反应温度为110-120℃。进一步的，步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应温度为118℃；步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应温度为83℃；步骤(3)中，所述取代反应的反应温度为83℃；步骤(4)中，所述酯化反应的反应温度为50℃；步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应温度为67℃；步骤(6)中，所述水解反应的反应温度为115℃。进一步的，步骤(1)中，所述式I所示结构的化合物、所述邻苯二甲酸酐、所述第一有机溶剂的摩尔数比为1:0.8-1.2:20-40；步骤(2)中，所述式II所示结构的化合物、所述二氯亚砜、所述第二有机溶剂、所述N,N-二甲基甲酰胺的摩尔数比为1:2-3:8-15:0.02-0.06；步骤(3)中，所述式III所示结构的化合物、所述溴、所述红磷的摩尔数比为1:2-2.5:0.3-0.8；步骤(4)中，所述式IV所示结构的化合物、所述有机醇的摩尔数比为1:90-100；步骤(5)中，所述式V所示结构的化合物、所述脱卤化氢试剂、所述第五有机溶剂的摩尔数比为1:1.3-2.0:50-70；步骤(6)中，所述式VI所示结构的化合物、所述浓盐酸、所述第六有机溶剂的摩尔数比为1:8-12:38-45。进一步的，步骤(1)中，所述式I所示结构的化合物、所述邻苯二甲酸酐、所述冰乙酸的质量为1:1:27；步骤(2)中，所述式II所示结构的化合物、所述二氯亚砜、所述二氯乙烷、所述N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:2.4:11:0.04；步骤(3)中，所述式III所示结构的化合物、所述溴、所述红磷的质量比为1:2.2:0.5；步骤(4)中，所述式IV所示结构的化合物、所述甲醇的质量比为1:95；步骤(5)中，所述式V所示结构的化合物、所述脱卤化氢试剂、所述四氢呋喃的质量比为1:1.75:56；步骤(6)中，所述式VI所示结构的化合物、所述浓盐酸、所述四氢呋喃的质量比为1:9.7:42.4。进一步的，步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应时间为2.5-3.5h；步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应时间为1-2h；步骤(3)中，所述取代反应的反应时间为100-150h；步骤(4)中，所述酯化反应的反应时间为0.5-1.5h；步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应时间为50-70h；步骤(6)中，所述水解反应的反应时间为100-200h。进一步的，步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应时间为3h；步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应时间为1.5h；步骤(3)中，所述取代反应的反应时间为130h；步骤(4)中，所述酯化反应的反应时间为1h；步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应时间为60h；步骤(6)中，所述水解反应的反应时间为120h。另外本专利技术的另一目的在于提供一种按照所述的合成方法合成的氨甲环酸环烯烃杂质在制备氨甲环酸杂质对照品中的应用，以为氨甲环酸的质量控制提供杂质对照品。本专利技术提供的氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法以氨甲环酸和邻苯二甲酸酐为原料，经过酰胺化反应、酰氯化反应、取代反应、酯化反应、脱卤化氢反应、水解反应等步骤，能够得到纯度高、结构正确的氨甲环酸环烯烃杂质。另外，本专利技术提供了按照所述方法合成的氨甲环酸杂质在制备氨甲环酸杂质对照品中的应用，为氨甲环酸的质量控制提供了合格、廉价、易得的杂质对照品。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术实施例6合成的化合物VII的氢谱图。具体实施方式下面将结合附图对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法，包括以下步骤：(1)式I所示结构的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)式I所示结构的化合物和邻苯二甲酸酐，在第一有机溶剂中发生酰胺化反应，生成式II所示结构的化合物；(2)式II所示结构的化合物和二氯亚砜，在第二有机溶剂中发生酰氯化反应，得到式III所示结构的化合物；(3)式III所示结构的化合物和溴，在第三有机溶剂中发生取代反应，得到式IV所示结构的化合物；(4)式IV所示结构的化合物和有机醇，发生酯化反应，得到式V所示结构的化合物；(5)式V所示结构的化合物，在脱卤化氢试剂作用下，在第五有机溶剂中发生脱卤化氢反应，得到式VI所示结构的化合物；(6)式VI所示结构的化合物和浓盐酸，发生水解反应，得到式VII所示结构的化合物，即氨甲环酸环烯烃杂质，所述氨甲环酸环烯烃杂质为式VII所示结构的化合物；

【技术特征摘要】
1.一种氨甲环酸环烯烃杂质的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)式I所示结构的化合物和邻苯二甲酸酐，在第一有机溶剂中发生酰胺化反应，生成式II所示结构的化合物；(2)式II所示结构的化合物和二氯亚砜，在第二有机溶剂中发生酰氯化反应，得到式III所示结构的化合物；(3)式III所示结构的化合物和溴，在第三有机溶剂中发生取代反应，得到式IV所示结构的化合物；(4)式IV所示结构的化合物和有机醇，发生酯化反应，得到式V所示结构的化合物；(5)式V所示结构的化合物，在脱卤化氢试剂作用下，在第五有机溶剂中发生脱卤化氢反应，得到式VI所示结构的化合物；(6)式VI所示结构的化合物和浓盐酸，发生水解反应，得到式VII所示结构的化合物，即氨甲环酸环烯烃杂质，所述氨甲环酸环烯烃杂质为式VII所示结构的化合物；其中，R基团为C1-C5的烷基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酰氯化反应中还加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺；步骤(3)中，所述取代反应中还加入催化剂红磷。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一有机溶剂为冰乙酸；步骤(2)中，所述第二有机溶剂为二氯乙烷或者氯仿；步骤(3)中，所述第三有机溶剂为二氯乙烷或者氯仿；步骤(4)中，所述有机醇为甲醇或者乙醇；所述R基团为甲基或者乙基；步骤(5)中，所述第五有机溶剂为四氢呋喃或者1,4-二氧六环，所述脱卤化氢试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；步骤(6)中，所述水解反应在第六有机溶剂中进行，所述第六有机溶剂为1,4-二氧六环。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应温度为115-120℃；步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应温度为80-85℃；步骤(3)中，所述取代反应的反应温度为80-85℃；步骤(4)中，所述酯化反应的反应温度为45-55℃；步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应温度为65-70℃；步骤(6)中，所述水解反应的反应温度为110-120℃。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰胺化反应的反应温度为118℃；步骤(2)中，所述酰氯化反应的反应温度为83℃；步骤(3)中，所述取代反应的反应温度为83℃；步骤(4)中，所述酯化反应的反应温度为50℃；步骤(5)中，所述脱卤化氢反应的反应温度为67℃；步骤(6)中，所述水解反应的反应温度为115℃。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟勇，田单，彭捷，罗焕，梁彬，
申请(专利权)人：成都摩尔生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51