C2,5′-二取代的和N ,C2,5′-三取代的腺苷衍生物及其不同用途制造技术

本发明专利技术涉及新的Ｃ２，５′－二取代的和Ｎ↑［６′］，Ｃ２，５′－三取代的腺苷衍生物及其不同用途。发现这些腺苷衍生物是有效的腺苷受体激动剂，并因此在治疗和预防受腺苷受体激动剂影响的疾病如癌症具有治疗价值。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5′－二取代的和n的制作方法
本专利技术涉及，5′-二取代的和N6，，5′-三取代的腺苷衍生物、药物组合物及其用途。现有技术下列是现有技术清单，它们适于描述本专利
的现有技术状态，所有文献也包括在本说明书末权利要求前出现的出版物清单中。本文中对这些文献的引用以其在出版物清单中的序号标记，该序号也标记于下文的括号中。-Van der Wenden，E.M.，Carnielli，M.，Roelen，H.C.P.F.，Lorenzen，A.，von Frijtag Drabbe Künzel，J.K.，IJzerman，A.P，J.Med.Chem.，1998，41，102-108(参考文献1)。-Roelen，H.，Veldman，N.，Spek，A.L.，von Frijtag DrabbeKünzel，J.，Mathot，R.A.，IJzerman，A.P.，J.Med.Chem.，1996，39，1463-1471(参考文献2)。-Gallo-Rodriquez，C.，Ji，X.，Melman，N.，Siegman，B.D.，Sanders，L.H.，Orlina，J.，Fischer，B.，Pu，Q.，Olah，M.E.，van Galen，P.J.M.，Stiles，G.L.，Jacobson，K.A.，J.Med.Chem.，1994，37，636-646(参考文献3)。-Van Tilburg，E.W.，Von Frijtag Drabbe Künzel，J.，Groote，M.，Vollinga，R.C.，Lorenzen，A.，IJzerman，A.P.，J.Med.Chem.，1999，42，1393-1400(参考文献5)。-Hutchison，A.J.，Williams，M.，deJesus，R.，Yokoyama，R.，Oei，H.H.，Ghai，G.R.，Webb，R.L.，Zoganas，H.C.，Stone，G.A.，Jarvis，M.F.，J.Med.Chem.，1990，33，1919-1924(参考文献6)。-Niiya，K.，Olsson，R.A.，Thompson，R.D.，Silvia，S.K.，Ueeda，M.，J.Med.Chem.，1992，35，4557-4561(参考文献7)。-Cristalli，G.，Eleuteri，A.，Vittori，S.，Volpini，R.，Lohse，M.J.，Klotz，K.-N.，J.Med.Chem.，1992，35，2363-2368(参考文献8)。-Klotz，K.-N.，Camaioni，E.，Volpini，R.，Kachler，S.，Vittori，S.，Cristalli，G.，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，1999，360，103-108(参考文献9)。-Volpini，R.，Camaioni，E.，Costanzi，S.，Vittori，S.，Klotz，K.-N.，Cristalli，G.，Nucleosides andNucleotides，1999，18，2511-2520(参考文献10)。-Homma，H.，Watanabe，Y.，Abiru，T.，Murayama，T.，Nomura，Y.，Matsuda，A.，J.Med.Chem.，1992，35，2881-2890(参考文献25)。-Matsuda，A.，Shinozaki，M.，Yamaguchi，T.，Homma，H.，Nomoto，R.，Miyasaka，T.，Watanabe，Y.，Abiru，T.，Nucleosides and nucleotides.103.2-AlkynyladenosinesJ.Med.Chem.，1992，35，241-252(参考文献26)。-Cristalli，G.，Camaioni，E.，Costanzi，S.，Vittori，S.，Volpini，R.，Klotz，K.N.，Drug Dev.Res.，1998，45，176-181(参考文献27)。-Chan，C.，(GB)，G.W.，PCT Int.Appl.104pp.WO 99/38877A2 990805，1999(参考文献31)。
技术介绍
腺苷通过激活特异性膜结合受体P1-嘌呤受体(purinoceptors)作用于细胞外。这些腺苷受体可以分为4该亚类，A1，A2A，A2B和A3受体。所有的4类受体与腺苷酸环化酶结合。腺苷A1和A3受体的激活导致腺苷酸环化酶的抑制，而活化的A2A和A2B受体激活腺苷酸环化酶。腺苷受体普遍地分布在整个身体中。因此，要求配体在发挥作用时对有治疗价值的受体亚型和组织具有高度的选择性。受体亚型的选择性可以通过取代腺苷分子来获得。例如，在腺苷N6位的修饰耐受性很好。N6-取代基如环戊基提高了腺苷A1受体相对于其它亚型的选择性1，2，而3-碘代苄基带来腺苷A3受体选择性3-5。大的取代基如(芳)烷基氨基6、同位亚烷基肼基7和链炔基8，在腺苷部分的2位产生相对于A1的对腺苷A2A受体的选择性。最近，已评价了2-(芳)链炔基腺苷衍生物对腺A3受体的选择性。令人惊奇的是，此类化合物中的一些似乎对腺苷A3受体具有选择性，而不是对A2A9，10。组织选择性常常是部分激动的结果11，12。由于不同组织内受体-效应子中的不同，可以获得体内作用的选择性。腺苷受体的部分激动剂可以用作抗精神病药，例如，通过对腺苷A2A受体的刺激导致基底神经节中多巴胺D2受体的抑制13，14并当长期给药时通过腺苷A3受体作为心脑保护剂15，16。专利技术概述本专利技术提供了通式(I)的化合物或其盐 其中-W表示氧原子或硫原子；-R1表示低级烷基或低级环烷基；-R2表示卤素，低级链烯基，低级链炔基或低级同位亚烷基肼基；-R3表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、酰基苯胺或(芳)烷基；所述环烷基、芳基或(芳)烷基可以被选自卤素、羟基或羟基烷基的一个或多个取代基取代。术语“烷基”，其可以在本文中与术语“低级烷基”交互使用，表示在其骨架上含有1至约10该碳原子的、直链或支链的、任何饱和的烃。因此，术语“链烯基”和“链炔基”，它们也分别与“低级链烯基”和“低级链炔基”交互使用，指在骨架上含有2至10个碳原子的直链或支链烃，其中至少两个碳原子分别通过双键或三键相连。因此，应理解术语“低级”用作前缀来定义烃时，其指在其骨架上具有不超过10该碳原子的任何烃。当提及本专利技术化合物的盐时，它指任何生理可接受的盐。术语“生理可接受的盐”指常用于制药工业中的任何无毒碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐和鱼精蛋白盐、锌盐，它们可以通过本领域已知方法制备。该术语还包括无毒的酸加成盐，它们一般通过本专利技术的化合物与适宜的有机酸或无机酸反应制备。酸加成盐保持游离碱的生物作用和性质，且它们在生物学方面或其它方面没有副作用。实例包括得自无机酸的酸，并特别包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等。有机酸特别包括酒石酸、乙酸、丙酸、桔橼酸、苹果酸、丙二酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物或其盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　－Ｗ表示氧原子或硫原子；　　　　－Ｒ↓［１］表示低级烷基或低级环烷基；　　　　－Ｒ↓［２］表示卤素、低级链烯基、低级链炔基或低级同位亚烷基肼基；　　　　－Ｒ↓［３］表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、（芳）烷基、芳基或酰基苯胺；所述环烷基、芳基或（芳）烷基可以被选自卤素、羟基或羟基烷基的一个或多个取代基取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E范迪尔伯格，A伊泽曼，
申请(专利权)人：莱顿大学，坎菲特生物药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]