含氮的杂环衍生物、含有该衍生物的药物组合物、其药物应用以及用于该衍生物制备的中间体制造技术

本发明专利技术提供由通式表示的含氮的杂环衍生物：其中，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［３］独立地表示Ｎ或ＣＨ；Ｘ↑［２］表示Ｎ或ＣＲ↑［２］；Ｘ↑［４］表示Ｎ或ＣＲ↑［３］；条件是Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］的１个或２个表示Ｎ；Ｒ↑［１］表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基－取代的（低级烷基）、低级烷氧基－取代的（低级烷氧基）、低级烷氧基（低级烷氧基）－取代的（低级烷基）、环状低级烷基、卤代（低级烷基）或由通式ＨＯ－Ａ－表示的基团：其中Ａ表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基；Ｒ↑［２］表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、（低级酰基）氨基、单（低级烷基）氨基或二（低级烷基）氨基；Ｒ↑［３］表示氢原子或低级烷基；或者其药学上可接受的盐，或其前药，它们可作为用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药剂，如糖尿病、糖尿病并发症或肥胖症，含有以上化合物的药物组合物，其药物用途以及其生产中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含氮的杂环衍生物或其药学上可接受的盐，或其前药，它们可用作药物，涉及含有以上化合物的药物组合物，其药物应用以及它们的生产中间体。更具体地，本专利技术涉及由以下通式代表的含氮的杂环衍生物 其中，X1和X3独立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；条件是X1、X2、X3和X4的1个或2个表示N；R1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式HO-A-表示的基团其中A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基；R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基；R3表示氢原子或低级烷基；或者其药学上可接受的盐或其前药，它们显示对人SGLT2的抑制活性并可用作药剂，用来预防或治疗与高血糖症有关的疾病，如糖尿病、糖尿病并发症或肥胖病，还涉及含有它们的药物组合物，以及它们的药学应用和用来生产它们的中间体。
技术介绍
糖尿病是一种由于饮食习惯的改变和缺少锻炼而发生的与生活方式有关的疾病。而且，当难以进行充分而连续的控制时，就需要同时进行药物治疗。现在，缩双胍、磺脲类和胰岛素灵敏性增强剂已用作抗糖尿病药剂。然而，缩双胍和磺脲类有时分别表现副作用如乳酸中毒和低血糖症。胰岛素灵敏性增强剂有时表现如水肿的副作用，并且担心发生进行性肥胖。因此，为了解决这些问题，希望开发出具有新机理的抗糖尿病药剂。近年来，已经进行了新型的抗糖尿病药剂的研究和开发，它们通过阻碍过量葡萄糖在肾脏中的再吸收来促进尿葡萄糖排泄和降低血糖水平(J.Clin.Invest.，79卷，1510-1515页(1987))。此外，有报道说，SGLT2(Na+/葡萄糖共转运蛋白2)存在于肾近端小管的S1段并主要参与通过肾小球渗出的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest.，93卷，397-404页(1994))。因此，抑制人SGLT2的活性可阻碍过量葡萄糖在肾脏中的再吸收，因而促进通过尿排泄过量的葡萄糖，并使血糖水平正常化。所以，人们期待对人SGLT2具有强抑制活性并具有新机理的抗糖尿病药剂的快速发展。此外，因为这样的药剂促进过量葡萄糖通过尿以尿糖排泄物排泄，因此降低葡萄糖在体内的积聚，人们也期待它们对肥胖病具有预防或减轻的效用并具有利尿作用。再者，还认为这些药剂对于各种由于高血糖症而伴随着糖尿病或肥胖病的进程而发生的有关的疾病也是有用的。专利技术概述为了发现具有人SGLT2抑制活性的化合物，本专利技术人进行了认真的研究。结果，发现了有以上通式(I)表示的化合物显示了对人SGLT2的优良抑制活性，据此形成了本专利技术的基础。本专利技术提供以上含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，它们对人SGLT2具有抑制活性并通过排泄尿中的过量葡萄糖阻碍葡萄糖在肾脏中的再吸收而显示优良的降血糖作用，提供含有以上化合物的药物组合物，以及它们的药学应用和它们的生产中间体。即，本专利技术涉及由以下通式(I)表示的含氮的杂环衍生物 其中，X1和X3独立地表示N或CH；X2表示N或CR2；X4表示N或CR3；条件是X1、X2、X3和X4的1个或2个表示N；R1表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基-取代的(低级烷基)、低级烷氧基-取代的(低级烷氧基)、低级烷氧基(低级烷氧基)-取代的(低级烷基)、环状低级烷基、卤代(低级烷基)或由通式HO-A-表示的基团其中A表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基；R2表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、(低级酰基)氨基、单(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基；R3表示氢原子或低级烷基；或者其药学上可接受的盐或其前药。本专利技术还涉及药物组合物，用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的人SGLT2抑制剂和药剂，它们包含作为活性成分的上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。本专利技术涉及用于预防或治疗与高血糖症有关的疾病的方法，它包含给予有效量的上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药。本专利技术涉及上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药用于制备用来预防或治疗与高血糖症有关的疾病的药物组合物中的应用。本专利技术涉及药物组合，它包含(A)上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，和(B)选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇(D-chiroinositol)、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂、高级糖化终产物形成抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化的-α-连接的-酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Y-128、羟基-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、贝酸(fibric acid)衍生物、β3-肾上腺素受体激动剂、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、probcol、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、微粒体三甘油酯转移蛋白抑制剂、脂氧化酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸螯合剂、钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张肽-转化酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、内皮素-转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、舒张血管的抗高血压剂、交感神经阻断剂、中枢作用抗高血压剂、α2-肾上腺素受体激动剂、抗血小板剂、尿酸合成抑制剂、促尿酸尿剂和尿碱化剂。本专利技术涉及预防和治疗与高血糖症有关的疾病的方法，它包含给予有效量的(A)由上述通式(I)表示的含氮的杂环衍生物、其药学上可接受的盐或其前药，与(B)联用，(B)为选自以下的至少一个成员胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、缩二胍、胰岛素分泌增强剂、胰岛素或胰岛素类似物、高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶兴奋剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6磷酸酶抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-1类似物、高血糖素样肽-1激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、醛糖还原酶抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下通式表示的含氮的杂环衍生物：＊＊＊其中，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［３］独立地表示Ｎ或ＣＨ；Ｘ↑［２］表示Ｎ或ＣＲ↑［２］；Ｘ↑［４］表示Ｎ或ＣＲ↑［３］；条件是Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］的１个或２个表示Ｎ； Ｒ↑［１］表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基－取代的（低级烷基）、低级烷氧基－取代的（低级烷氧基）、低级烷氧基（低级烷氧基）－取代的（低级烷基）、环状低级烷基、卤代（低级烷基）或由通式ＨＯ－Ａ－表示的基团：其中Ａ表示低级亚烷基、低级亚烷氧基或低级亚烷硫基；Ｒ↑［２］表示氢原子、卤原子、低级烷基、环状低级烷基、低级烷氧基、氨基、（低级酰基）氨基、单（低级烷基）氨基或二（低级烷基）氨基；Ｒ↑［３］表示氢原子或低级烷基；或者其药学上可接受的盐或其前药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：西村俊洋，藤仓秀纪，伏见信彦，田谷和也，胜野健次，伊佐治正幸，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]