制备呋喃核糖衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种从２－Ｃ－甲基－Ｄ－核糖酸－１，４－内酯开始用３个步骤制备可用于核苷酸合成中的式（Ⅰ）的四－酰基呋喃核糖衍生物的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备下文所报导的式(I)化合物1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的方法，这些化合物可用作核苷酸合成中的中间体。
技术介绍
迄今为止，文献中已经描述了2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和2-C-甲基-D-呋喃核糖的衍生物第一类衍生物包括2，3，5-三-O-乙酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯、2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和3，5-二-O-甲苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯。这些产物是用适当的酰基试剂在吡啶中制备得到的。所述反应的缺点在于使用了大量的吡啶，如J.J.K.Novak等人在《捷克斯洛伐克化学汇编》(Coll.Czech.Chem.Comm)1969年第34期第857-866页中所述。J.J.K.Novak等人在《捷克斯洛伐克化学汇编》(Coll.Czech.Chem.Comm)1969年第34期第857-866页中还报导了2-C-甲基-D-呋喃核糖的以下衍生物的合成方法，其中这些产物是通过用硼氢化钠或钠汞齐还原2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯而得到的 R1＝CH3，R2＝R3＝HR1＝C6H5CH2，R2＝R3＝HR1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3COR1＝CH3，R2＝H，R3＝CH6H5COR1＝CH3，R2＝R3＝CH3COR1＝R2＝R3＝CH3COR1＝C6H5CH2，R2＝R3＝CH3COL.N.Beigelman等人在《碳水化合物研究》(Carb.Res.)1987年第166期第219-232页中报导了以下衍生物的合成法，该合成法是由3-O-苯甲基-1，2-O-亚异丙基-3-C-甲基-6-O-甲基苯甲酰基-α-D-异源呋喃糖开始的 R1＝＞C(CH3)2，R2＝TrR1＝＞C(CH3)2，R2＝HR1＝＞C(CH3)2，R2＝对甲基苯甲酰基R1＝H，R2＝对甲基苯甲酰基R1＝CH3CO，R2＝对甲基苯甲酰基 R1＝BzR1＝HR1＝Ac这些工艺过程均未用于工业生产，它们能够以简单、经济便利的方式生产1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。在此项技术中已知的用于制备1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的方法是由式(V)1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖开始按照以下流程1进行的 流程1式(V)产物可从市场上购得，或者可以按照以下流程2合成得到。 流程2如以上流程1所示，α-D-1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮基呋喃核糖的合成是通过室温下在二氯甲烷中用DMP(戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane))将式(V)产物在C-2位置上氧化12小时来进行的。然后通过结晶作用从乙醚/己烷中回收产物α-D-1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮基呋喃核糖。(见于G.P.Cook等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1994年第59期中的第4704-4706页)。如D.B.Dess等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1983年第48期的第4155-4156页中所显示，所述反应存在几个缺点首先，DMP的制备过程很长而且很困难(两个步骤)，并且不能容易地进行再生产和扩大规模。其次，所述合成法中的中间体在受到碰撞或者在高于233℃的温度下加热时会发生爆炸，并且反应结果在很大程度上取决于该试剂的纯度和物理性质。根据上文所报导的流程1，α-D-1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮基呋喃核糖与无水乙醚中的MeMgBr和TiCl4在78℃下反应，从而得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。反应结束时温度升高，并通过柱色谱法纯化1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。从所述反应中获得副产物，2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的端基异构混合物。(见于M.S.Wolfe等人在《四面体通讯》(Tetrahed.Lett.)1995年第36期中的第7611-7614页；R.E.Harry-O’Kuru等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1997年第62期中的第1754-1759页)所述反应存在以下缺点如果试剂不稳定并且必须小心操作，那么这些试剂就必须采取适当的预防措施在惰性气氛中使用；此外，所述反应必须在低温下进行，很难用于大规模生产过程。随后1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成是由二氯甲烷中的1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖与三乙胺和苯甲酰氯开始进行的。最后，将产物1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖从乙酸乙酯和己烷中结晶出来。此项技术中已知另一种合成产物1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的方法，如以下流程3中所示 流程3所述方法中的开始产物2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯的制备可由D-果糖(R.L.Whistler等人在《Methods Carbohyd Chem.》1963年第2期中的第484页)开始、由2，3-O-亚异丙基-D-甘油醛(F.J.Lopez-Herrera等人在《碳水化合物化学杂志》(J.Carbohyd.Chem.)1994年第13(3)期中的第767-775页)开始，或由乙基-2-C-甲基-D-核糖酸酯(F.J.Lopez Aparicio等人在《碳水化合物研究》(Carbohyd.Res.)1984年第129期中的第99-109页)开始。2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯是由2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯和吡啶中的苯甲酰氯在65℃-70℃下反应4小时得到的。根据S.R.Jenkins等人在《有机化学杂志》(Journ.Org.Chem.)1968年第33期的第2490-2494页，所述反应存在以下缺点由于吡啶也是所述反应的溶剂，所以必须使用大量的吡啶，此外，反应的温度较高。然后，使所获得的2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯与无水四氢呋喃(THF)中的Disiamylborane(双(3-甲基-2-丁基-硼烷))在室温下反应16个小时，从而获得2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，然后通过柱色谱法纯化。如S.R.Jenkins等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1968年第33期第2490-2494页中所报导，还原剂Disiamylborane双(3-甲基-2-丁基-硼烷)不能从市场上购得，难于操作，并且必须在惰性气氛中使用；此外，所述反应的过程很长，而且很费力。在文献中报导有通过使用还原剂硼氢化钠还原醛糖酸内酯的其它反应。所述还原反应发生于0-3℃的酸性水中。在这种情况下，由通过所述还原反应得到的内酯开始的1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成存在以下缺点由于得到了吡喃和呋喃的混合物，它们难于纯化，因此使得这些反应的产率很低(见于例如，M.L.Wolfrom等人在《美国化学会志》(Journ本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的呋喃核糖衍生物的方法：＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ和Ｒ’，彼此相同或不同，是选自Ｃ１－Ｃ６烷酰基和Ｃ７－Ｃ１３芳酰基的视情况经取代的酰基；所述方法包括以下步骤：１）通过与合适的酰化剂反应在式（Ⅱ）内酯的３位和５位选择性酰化，得到式（Ⅲ）的３，５－二酰基衍生物：＊＊＊其中Ｒ’如上文所述；２）用还原剂还原来自步骤１）的式（Ⅲ）的３，５－二酰基内酯，得到式（Ⅳ）的二酰基呋喃核糖：＊＊＊其中Ｒ’如上文所述；３）将来自步骤２）的式（Ⅳ）的３，５－二酰基呋喃核糖酰化，得到式（Ⅰ）产物：＊＊＊其中Ｒ和Ｒ’如上文所述，所述方法的特征在于，步骤２）中所述的还原反应是在介于５和９之间的ｐＨ值下使用碱金属的硼氢化物作为还原剂进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：解卡罗塔密拉呢，里阿娜绒萨斯呢，依拉利阿伦吧帝，德部拉吧塌路其，基瓦呢其波利提，
申请(专利权)人：英娜尔科公司，
类型：发明
国别省市：IT[]