本发明专利技术涉及已知的和新型的化合物作为ＵＤＰ－ＧｌｃＮＡｃ：Ｇａｌβ１，３ＧａｌＮＡｃ－Ｒ（ＧｌｃＮＡｃ→ＧａｌＮＡｃ）β１，６－Ｎ－乙酰葡糖胺转移酶（核心２β１，６Ｎ－乙酰氨基转移酶，核心２ＧｌｃＮＡｃ－Ｔ－ＥＣ２．４．１．１０２）抑制剂的用途。这种抑制剂可应用于治疗由核心２ＧｌｃＮＡｃ－Ｔ活性提高引起的疾病，具体地说有炎性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病性心肌病、癌症（包括癌症转移的治疗和预防）或糖尿病性视网膜病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及已知的和新型的化合物作为UDP-GlcNAcGalβ1，3GalNAc-R(GlcNAc→GalNAc)β1，6-N-乙酰葡糖胺转移酶(核心2β1，6 N-乙酰氨基转移酶，核心2GlcNAc-T-EC 2.4.1.102)抑制剂的用途。这种抑制剂可应用于治疗由核心2GlcNAc-T活性提高引起的疾病，具体的说有炎性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病性心肌病、癌症(包括癌症转移的治疗和预防)或糖尿病性视网膜病。本专利技术专利技术人已确认，如在本文描述的测定中所测量出的，本文描述的化合物可抑制葡萄糖诱导的核心2GlcNAc-T活性和葡萄糖诱导的人白细胞与培养牛视网膜毛细血管内皮细胞的结合。将这些化合物(下文称核心2GlcNAc-T抑制剂)给予患者，可通过抑制上述疾病状态中的核心2GlcNAc-T活性提高，来预防或治疗核心2O-聚糖和唾液酸化路易斯血型抗原X(sialyl Lewisx)的异常形成。通过N-乙酰葡萄胺(GalNAc)连接到待糖基化蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基引发糖基化后，接着的O-聚糖加工步骤是延长、分支和末端修饰。O-聚糖延长和分支的必需步骤由同源糖基转移酶家族的多个糖基转移酶同种型催化。取决于有哪些糖基随后连接到此最初GlcNAc残基，O-聚糖可划分为四种主要亚类(附图说明图1)。核心1结构通过添加半乳糖形成Galβ1-3GalNAc-αSer/Thr而形成。核心2结构需要核心1结构作为底物，通过添加GlcNAc形成Galβ1-3(GlcNAcβ1-6)GalNAc-αSer/Thr而形成。核心3结构通过添加GlcNAc形成GlcNAcβ1-3GalNAc-αSer/Thr而形成。核心4结构需要核心3结构作为底物，通过添加GlcNAc形成GlcNAcβ1-3(GlcNAcβ1-6)GalNAc-αSer/Thr而形成。对核心GalNAc结构的其它修饰也有发现，但似乎不常见。所有这些核心结构通过半乳糖基化、唾液酸化、岩藻糖基化、硫酸化或延长进一步修饰，最终形成O-聚糖。已知有三种形式的核心2GlcNAc-T。核心2GlcNAc-TI在白血病细胞中鉴定出，核心2GlcNAc-T II在黏蛋白分泌组织中鉴定出，第三种形式称核心2GlcNAc-T III，为胸腺相关类型。已知细胞表面O-聚糖在介导发育和某些疾病状态中的细胞间相互作用中起到关键作用。蛋白质糖基化模式在很大程度上由糖基转移酶的活性和特异性决定，如高尔基体中表达的核心2GlcNAc-T(1-2)。核心2GlcNAc-T在O-连接聚糖的生物合成中起到关键作用(3-4)，代表了带多聚乳糖胺的O-连接糖类(即重复Galβ1-4GlcNAcβ1-3，与恶性转化有关的一种结构)延长的重要调节步骤(5-6)。已将核心2GlcNAc-T活性的变化与各种疾病状态，如T细胞激活、癌症、转移、髓母细胞性白血病、心肌机能障碍和炎症联系起来(7-18)。核心2GlcNAc-T的调节据认为极其重要，因为这种酶将乳糖胺结构添加到基本核心寡糖及随后的岩藻糖和唾液酸修饰，会导致形成Lewisx、sialyl-sialyl Lewisa和Lewisx糖基，它们构成作为细胞黏着蛋白的选凝素的配体。此选凝素-配体相互作用在许多过程中起到重要的作用。炎症是身体对感染或某些其它形式的创伤作出反应的一般方式。炎症过程中的一个主要事件是免疫系统的细胞从血流迁移到受感染或受损伤区域。一旦到了损伤部位，这些细胞即负责将外来因子隔离、破坏和清除。急性炎症的特征是持续时间短(几分钟至几天)，其对于健康来说是必需的，但有时炎症过程并没有在适当时候结束，而正是这样造成了问题。慢性炎症的特征有持续时间长(几天、几个星期、几个月甚至几年)、淋巴细胞和巨噬细胞、组织破坏和修复以及血管增殖和纤维样变性。炎症也可由身体的正常成分不适当地触发，其在常见疾病如哮喘、类风湿性关节炎和炎性肠病中起作用。已知许多细胞黏着分子参与炎症过程。在炎症部位，白细胞首先黏着于血管内皮细胞，然后进行外渗过程。据假定，选凝素在白细胞初始黏着于内皮细胞中起到关键作用。选凝素及其碳水化合物配体介导的细胞黏着导致白细胞在内皮内层(linings)上粘连和滚动。这随后导致继发的牢固黏着。在初始刺激的几小时内，嗜中性粒细胞开始进入组织中，且可继续变移多天。在某些发炎病症中，组织损害由血管的直接损伤而造成，由嗜中性粒细胞随后向组织中的募集而扩大。O-聚糖的表达减少了细胞间相互作用，这是因为这些加合物体积大的缘故。在所有这些病症中，核心2O-聚糖的表达均由转录水平的核心2GlcNAc-T调节。抗原介导的外周T细胞和B细胞激活的特征是核心2GlcNAc-T活性提高，CD43上出现分支的O-聚糖(白涎蛋白)(19-20)。白细胞外渗、淋巴细胞运输和其它过程涉及核心2GlcNAc-T所合成的O-聚糖。具体的说，以sialyl Lewisx终止的细胞表面O-聚糖结构参与白细胞向炎症部位的募集。核心2GlcNAc-T对T细胞发育并不重要，但据显示这种酶的过量表达完全阻断骨髓谱系的发育。还据报告核心2O-聚糖的过量表达影响T细胞和B细胞之间的相互作用(TB相互作用)。这种T-B相互作用对于体液免疫应答来说是关键的，其通过T细胞上的CD40配体(CD40L)与B细胞上的CD40的结合(CD40L-CD40相互作用)来介导。这种相互作用诱导B细胞的增殖。据显示核心2O-聚糖的过量表达造成CD40L-CD40相互作用明显减少。有可能通过阻断活化白细胞表面上的sialyl Lewisx合成，从而中断白细胞与选凝素的相互作用，来有效地阻断白细胞侵入的初始步骤的发生。因此，可降低核心2GlcNAc-T活性的核心2GlcNAc-T抑制剂在炎症调节中具有效用。动脉粥样硬化是机制未明的进行性炎性疾病。循环白细胞向内皮特别是动脉分支和分叉处的内皮的募集和黏着，是已知在动脉粥样化形成中出现的最早事件之一。然后白细胞上的整联蛋白造成细胞间更强的连接。白细胞变移到内皮下空间中，在这里它们开始累积于血管内膜中。单核细胞在氧化的低密度脂蛋白(LDL-oxLDL)存在下开始转化成活化巨噬细胞，这些活化巨噬细胞通过其清除受体吸收修饰类型的脂蛋白，从而分化成泡沫细胞。对死于急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样硬化冠状动脉进行的组织学分析证明，在不稳定或破裂的动脉粥样斑块中存在泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞(49)。在人动脉粥样硬化中已鉴定出至少三种白细胞黏着分子——E-选凝素、ICAM-1和VCAM-1(50，51)。此外，与正常血管不同的是，P选凝素由动脉粥样病斑中的上皮细胞过度表达，而已发现动脉内腔中的E-选凝素(52)和ICAM-1(53)表达在有单核白细胞积累的动脉节段中增高。第三种黏着分子VCAM-1已在动脉粥样硬化动物模型中检测出，且已显示其在动脉粥样斑块的内膜中比在人冠状动脉的非动脉粥样硬化节段中更为普遍。Chibber等(54)评估了核心2GlcNAc-T在白细胞-内皮细胞黏着提高方面的重要性，发现在糖尿病患者的白细胞中此酶的活性显著提高。但是，迄今为止还没有证据证明，动脉粥样硬化患者的循环白细胞中核心2GlcNAc-T活性提高。本专利技术专利技术人现已证本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗与核心２ＧｌｃＮＡｃ－Ｔ酶活性提高有关的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的式Ⅰ化合物或其药物可接受盐、酯或互变异构体形式或衍生物： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］是－ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］或式Ⅱａ单糖： ＊＊＊ Ⅱａ Ｒ↓［２］是－ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基或式Ⅱｂ单糖： ＊＊＊ Ⅱｂ Ｒ↓［３］是－ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基或式Ⅱｃ单糖： ＊＊＊ Ⅱｃ Ｒ↓［４］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］羟基烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［５］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］羟基烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［６］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］羟基烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［７］是Ｃ↓［２－６］烷基、Ｃ↓［１－６］羟基烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［８］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］酰基； Ｒ↓［９］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］酰基； Ｚ是甾族基团。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R奇伯，
申请(专利权)人：英国技术集团国际有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。