制备１８Ｆ－ＦＬＴ的方法技术

一种制备［１８］↑Ｆ－ＦＬＴ的方法，涉及正电子放射性药物的制备。本发明专利技术的特点在于制备中间体的反应是在密闭条件下进行的，纯化操作包括利用强阳离子交换树脂对粗产品［１８］↑Ｆ－ＦＬＴ进行纯化处理。由于纯化采用柱色层完成，有色杂质被强阳离子交换树脂直接吸附，无需通过更换流动相洗脱杂质；制备中间体的反应在密闭条件下进行，前体用量少，在前体用量为２０ｍｇ的情况下，合成效率不低于４０％，因此，本发明专利技术简单、合成效率高。本发明专利技术可用于［１８］↑Ｆ－ＦＬＴ的快速、高效制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种正电子放射性药物的制备方法，具体涉及一种正 电子断层显像(PET)诊断所用放射性药物"F-3'-脱氧胸腺嘧啶核苷 (18F-FLT)的制备方法。
技术介绍
脱氧胸腺嘧啶核苷(FLT)是一个抗病毒化合物，与胸腺嘧啶核 不同，它不能掺入到DNA中，仅反映了DNA补救合成。细胞摄取 FLT后被胸苷激酶(TK1)磷酰化滞留在细胞内。"F-FLT可用于肺 癌、乳腺癌、脑癌等诊断。合成"F-FLT的前体有五种，但目前合成 效率最高的前体是MTR-Nos- Boc-LT (3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱 氧-P-D-胸腺嘧啶核苷)。现有的制备方法，其主要歩骤均是首先在无 水乙腈溶液中，使反应前体在相转移催化剂作用下与18F氟化反应， 生成棕黑色的DMTR-"F-Boc-LT中间体，再用盐酸水解，生成桔黄 色的"F-FLT粗产品，最后经纯化去除未反应的氟离子、溶液中的 K2.2.2、溶液中颜色，并中和至中性，过无菌膜得到无色透明的中性 注射液。主要反应如下o但现有合成18F-FLT的合成工艺存在明显不足(l)现有的合成 工艺，前体与"F氟化生成中间体的反应都是在开放状态下进行的。 在此条件下，为了提高氟离子与前体的氟化反应效率，往往采取加大 前体用量(由30mg增加至40mg)、延长反应时间、提高反应温度等措施；(2)为了去除溶液中的有颜色的杂质和其它化学杂质，现有技术 均采用HPLC纯化方法。(WodarskiC J Lab Cpd Rad,2001: 1211; Martin SJNucl Med Biol,2002 : 263 ; Yun M ，Nucl Med Biol，2003:151)。首先，18F-FLT的前体价格贵，增加前体用量增加了合成成本； 提高反应温度不便于自动化的控制，需在专用多功能模块上完成，不 便于推广应用；由于氟-18的半衰期为110min,延长反应时间会降低 合成效率。另外，实践中发现，采用制备型HPLC分离时约有40% 左右的放射性损失在柱上，降低了合成效率；同时，制备型HPLC不 便于该药物的推广，且现有的流动相不能将有颜色的杂质从柱上洗 脱，合成完后需更换流动相，将杂质洗脱，增加了工作量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成时间短、减少反应所用前体、纯 化更为简便的制备18F-FLT的方法。用以实现本专利技术目的的技术方案为 一种制备18F-FLT的方法， 包括如下步骤(1) 使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos- Boc-LT在相转移催化 剂作用下与18F反应制备中间体0]\^11-1*- Boc-LT，且反应是在密闭 条件下进行的；(2) 用盐酸将中间体DMTR-18F- Boc-LT中和得到粗产品 18F-FLT;(3) 对粗产品18F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯 化包括利用强阳离子交换树脂对粗产品18F-FLT进行纯化处理。相对于现有的制备方法中，前体DMTR-Nos- Boc-LT与18F在开 放状态下进行和利用HPLC纯化，本专利技术生成中间体的操作是在密闭 条件下进行的，且纯化操作包括用强阳离子交换树脂对粗产品 18F-FLT进行纯化，本方法最快用时25min,最慢也仅有35min;前体 用量少，在前体用量为20mg的情况下，合成效率不低于40%;纯化 采用柱色层完成，有色杂质被强阳离子交换树脂直接吸附，无需通过 更换流动相洗脱杂质。产品呈无色透明状，放射化学纯大于95%，符合相关要求。 具体实施例方式下面通过实施例对专利技术作详细的介绍。 实施例1.(1) 加速器生产的"F被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳 酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除 水至干，再加入2ml乙腈，加热蒸发至干。(2) 冷却后向残留物中加入乙腈溶解的2011^0]^丁1 ^03- Boc-LT，在密闭条件下加热至82°C，反应时间为9min,再于密闭状态以 12(TC加热除去体系中的乙腈，得中间体DMTR-"F- Boc-LT。(3) 冷却后向体系中加入2ml浓度为lmol/L的HC1，在密闭条 件下加热至12(TC水解，5min后即可得到粗产品18F-FLT。(4) 18F-FLT的粗产品纯化粗产品依次经离子保留树脂 AGllxA8、强阳离子交换树脂AG50、三氧化二铝柱纯化，再用10ml 注射用水洗柱，洗脱液经过无菌滤膜后获最终无色透明的产品。该实施例的优点该方法简单，可以在现有的制备"F-FDG模块 上用25min完成制备;产品呈无色透明状，不校正的合成效率为50%， 产品放射化学纯度为95%。 实施例2.(1)加速器生产的"F被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳 酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除 水至干，再加入2ml乙腈，加热蒸发至干。(2)冷却后向残留物中加入乙腈溶解的20mg DMTR-Nos-Boc-LT，在密闭条件下加热至120°C，反应时间为5min,再于开放状 态下以120。C加热除体系中的乙腈，得中间体DMTR-"F-Boc-LT。(3)冷却后加入2ml浓度为lmol/L的HC1，在开放条件下以12(TC加热水解，5min后得到粗产品18F-FLT。(4)柱色层纯化及柱色层吸附将粗产品用NaOH中和后，经强 阳离子交换树脂Dowex50交换，产品吸附在反相C-18柱上，用20ml 水洗柱，lml无水乙醇洗脱，再用9ml注射用水洗脱、过无菌滤膜即 得无色透明产品。如果使用二级C-18柱吸附可有效防止18F-FLT从柱上漏穿。该实施例的优点在"F-FDG模块上用30min完成,也可以在F-18 多功能模块中完成；产品呈无色透明状，不校正的合成效率为40%， 放射化学纯度>99%。实施例3.歩骤(1)至(3)操作实施例2。 (4)纯化操作为柱色层纯化和HPLC法联合使用粗产品用柠 檬酸钠中和后，依次过三氧化二铝柱和732强酸苯乙烯强阳离子交 换树脂，然后再经HPLC纯化得无色透明产品。在实施例3中，中和后的产品也可以先流经732强酸苯乙烯强 阳离子交换树脂，然后再流经三氧化二铝柱。该实施例的优点在"F-FDG模块和制备型HPLC联合完成，用 时35min;不校正合成效率为40%,放射化学纯度〉99%，有色杂质 在上柱前已除去，有效保护了分离HPLC柱。权利要求1.一种制备18F-FLT的方法，包括如下步骤(1)使溶于乙腈的反应前体DMTR-Nos-Boc-LT在相转移催化剂作用下与18F反应制备中间体DMTR-18F-Boc-LT，且反应是在密闭条件下进行的；(2)用盐酸将中间体DMTR-18F-Boc-LT中和得到粗产品18F-FLT；(3)对粗产品18F-FLT进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化包括利用强阳离子交换树脂对粗产品18F-FLT进行纯化处理。2. 如权利要求1所说的制备18F-FLT的方法，其特征在于所说 的强阳离子交换树脂是指AG50或Dowex50。3. 如权利要求1或2所说的制备"F-FLT的方法，其特征在于 所说的纯化是指将"F-FLT粗产品依次经离子保留柱、强阳离子交换 树脂、三氧化二铝柱处理，最终用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备［１８］↑Ｆ－ＦＬＴ的方法，包括如下步骤：（１）使溶于乙腈的反应前体ＤＭＴＲ－Ｎｏｓ－Ｂｏｃ－ＬＴ在相转移催化剂作用下与［１８］↑Ｆ反应制备中间体ＤＭＴＲ－［１８］↑Ｆ－Ｂｏｃ－ＬＴ，且反应是在密闭条件下进行的；（２）用盐酸将中间体ＤＭＴＲ－［１８］↑Ｆ－Ｂｏｃ－ＬＴ中和得到粗产品［１８］↑Ｆ－ＦＬＴ；（３）对粗产品［１８］↑Ｆ－ＦＬＴ进行纯化以制备最终产品，且所说的纯化包括利用强阳离子交换树脂对粗产品［１８］↑Ｆ－ＦＬＴ进行纯化处理。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张锦明，田嘉禾，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，南京江原安迪科正电子研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：11[]