脂质A类似物的制造方法技术

本发明专利技术提供了一种作为药物制造原料的α－Ｄ－吡喃葡糖，３－Ｏ－癸基－２－脱氧基－６－Ｏ－［２－脱氧基－３－Ｏ－［（３Ｒ）－３－甲氧基癸基］－６－Ｏ－甲基－２－［［（１１Ｚ）－１－氧代－１１－十八烯基］氨基］－４－Ｏ－膦酰基－β－Ｄ－吡喃葡糖基）－２－［（１，３－二氧代十四烷基）氨基］－，１－（二氢磷酸酯）四钠盐及其合成中间体的制备方法，其是对环境优良，安全性、操作性、再现性优良的制备方法。本发明专利技术提供了一种制造式（Ⅰ）表示的化合物的方法，其中，在亲核试剂的存在下，使式（Ⅵ－Ⅱ）表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作药品的式(I)表示的脂质A类似物E5564 (还已知为B1287， Eritoran的名称)的制造方法。<formula>formula see original document page 12</formula>对于式(I)表示的E5564 (还已知为B1287， Eritoran的名称)， 已知对存在于革兰氏阴性菌外膜的脂多糖类(LPS : Lipopolysaccharide)成分或内毒素引起的致死率高的革兰氏阴性菌 血症、尤其是内毒素休克的预防'治疗等具有优良的效果。此外，E^64 对人也确认有优良的抗内毒素作用(非专利文献1)，此外，已知对 能识别作为细菌菌体成分的受体之一的TLR4 ( Toll样受体4 )也具有 拮抗作用(参见专利文献l、非专利文献2)。报告了基于这些作用的 E5564作为败血症(sepsis)、内毒素症(endotoxemia )、冠状动脉 旁路形成手术的预后改善(CABG: prognosis of coronary-artery
技术介绍
bypass graft surgeries)等的预防或治疗剂是特别有效的(参见例 如专利文献2、 3、 4)。在专利文献2中，记载了式(I)表示的E5564的自由体，在专利 文献3中，记载了式(I)表示的E5564 (B1287 )。此外，在专利文 献5、 6和7中公开了 E5564的合成方法。根据在专利文献5、 6和7中公开的合成方法，E5564的制备为在 2种糖类(saccharide)结合后，引入2个酰基型侧链，但在用于侧 链引入的官能团变化中需要多个工序，此外，在多个工序中，必须使 用二氯甲烷。在专利文献6、 7中，还公开了在预先引入l个酰基型侧 链后，2种糖类结合的其它的合成方法，但剩余的第2个酰基型侧链 的引入收率很低，此外，还不能回避使用二氯甲烷。此外，在专利文 献3中，记载了预先引入2个酰基型侧链后，2种糖类结合，制造式 (I )表示的脂质A类似物的方法。例如，在专利文献3实施例5的步 骤3 (pl23-124 )中，记载了本专利技术的式(VIII)化合物。然而，根 据步骤3记载的方法，为了获得式(VIII)的化合物，必须以二氯甲 烷为溶剂，在具有爆炸性的四唑存在下，引入亚磷酸基后，在温度-78 ■C下，投入高价的间氯过苯甲酸作为氧化剂以及通过柱色谱精制产物。 此外，在步骤4 (pl24-125 )中，公开了本专利技术的式(II )化合物和 其四钠盐(B1287 )的制造方法。根据该制造方法，必须向使用氮气填 充球形包装的反应容器中输送四(三苯基膦)钯。此外，作为构成本 专利技术脂质A类似物的p-D吡喃葡糖基部分的糖类的合成例，例如，在 实施例1步骤3( p100-101 )中，公开了由本专利技术的式(X )制造式(III ) 化合物的方法，但收率极低。专利文献l: WO2004/071465专利文献2: W096/39411专利文献3: W02004/074303专利文献4: US20050153929专利文献5: US5750664专利文献6: US5935938专利文献7: US6417172非专利文献l: Lynn etal.， J. Pharmacol. Exp. Ther. 308 (1): 175-181， 2004)非专利文献 2 : Mullarkey et al. ， J. Pharmacol. Exp. Ther. 304 (3) : 1093-1102， 2003 )
技术实现思路
专利技术要解决的课题E5564作为败血症(sepsis)、 内毒素症(endotoxemia )、冠状 动脉旁路形成术的恢复期改善(CABG: prognosis of coronary-artery bypass graft surgeries )等的预防或治疗剂，显示出良好的作用， 但已有的制造方法从作为医药原料药的商业生产的观点出发，在工序 数繁多、原料原价、制造过程中的安全性、操作性、再现性等中存在 问题。此外，根据已有的制造方法，在E5564的合成过程中，例如， 作为反应溶剂，必须使用二氯甲烷，但二氯甲烷由于对人体的影响， 根据联合国危险品分类(UN Hazard Class)，被分类为6. 1 ，根据药品注册技术要求国际协调会(ICH)的质量标准Q3C，被分类为第2级。此外，在日本，设定了作为大气污染、水质污染的环境基准 的上限值。在预先引入2个酰基型侧链后，2个糖类结合的专利文献3记栽 的制备方法在总工序数的减少，尤其是糖类结合后工序改善的方面优 良，但在具有毒性的试剂的大量使用、爆炸性试剂的使用、制造过程 中的操作性、再现性等中存在问题，此外，还无法避免使用二氯甲烷。因此，要求环境优良、安全性、操作性、再现性优良的E5564的 制造方法。用于解决课题的方法本专利技术人等进行了精心研究，结果发现式(I)表示的E5564的新 制造方法和其合成中间体对环境优良的，安全性、操作性、再现性优艮的新制造方法，从而完成了以下的本专利技术。<1>一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在亲核试剂的存在下，使式(vni)表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。<formula>formula see original document page 15</formula><2>—种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在第1芳香族 烃溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(VII)表示的化合物与二 烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反应，获得式(VIII)表示的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式(vni)表示的化合 物和钯催化剂反应后，用钠源处理。<formula>formula see original document page 16</formula><3〉一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，将式(VI)表<formula>formula see original document page 17</formula>=0示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护，获得式(VII )表示的化合物， 然后，在第l芳香族烃溶剂中，在吡啶-三氟乙酸存在下，将式(VII) 表示的化合物与二烯丙基N，N-二异丙基氨基磷酸酯和氧化剂依次反 应，获得式(VIII)表示的化合物，然后在亲核试剂的存在下，使式 (VIII)表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理。<formula>formula see original document page 18</formula>(I)<4>一种制造式(I)表示的化合物的方法，其中，在含有烃类溶 剂和/或第2芳香族烃溶剂的第1溶剂中，在有机磺酸的存在下，使式 (IV )表示的化合物和式(V )表示的化合物反应，获得式(VI)表示 的化合物，然后，将式(VI)表示的化合物的1-丙烯基选择性脱保护， 获得式(VII)表示的化合物，然后，在第l芳香族烃溶剂中，在吡咬 -三氟乙酸存在下，将式(VII)表示的化合物与二烯丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物的制造方法，其中，在亲核试剂的存在下，使式（Ⅷ）表示的化合物和钯催化剂反应后，用钠源处理，从而制造式（Ⅰ）表示的化合物，　　　　［化１］　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：田上克也，佐藤圭三，松尾公博，阿部太一，羽下丰和，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]