具有下述通式呈外消旋形式的新化合物及其旋光异构体： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中 Ｒ代表： －通式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｘ↓［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｚ的基，式中： －Ｘ↓［１］代表一个单键或氧原子或硫原子，ｍ代表等于０或１的整数，ｎ代表等于０、１或２的整数，这些亚甲基可以由下述取代基取代：羧基、其烷基部分含有１－４个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、其烷基部分含有１－４个碳原子的烷基氨基甲酰基、其每个烷基部分含有１－４个碳原子的二烷基氨基甲酰基、氨基、含有１－４个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分含有１－４个碳原子的二烷基氨基，和 －Ｚ代表： －羧基， －ＣＯＯＲ↓［４］基，其中Ｒ↓［４］代表含有１－３个碳原子的直链或支链烷基，或 －ＣＯＮ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［６］）基，式中Ｒ↓［５］代表氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链烷基，和Ｒ↓［６］代表氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链烷基，该烷基视具体情况而定由下述取代基取代：氨基、含有１－４个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分含有１－４个碳原子的二烷基氨基、羟基、含有１－４个碳原子的烷氧基、巯基、含有１－４个碳原子的烷硫基、烷基部分含有１－４个碳原子的烷氧羰基、羧基、氰基、苯基，该苯基视具体情况而定由一个或多个相同或不同的原子或取代基取代，这些原子或取代基选自：卤素原子和含有１－４个碳原子的烷基、含有１－４个碳原子的烷氧基、每个烷基部分含有１－４个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基或氰基、１－或２－萘基、２－或３－呋喃基、２－或３－噻吩基、４－或５－咪唑基、２－、４－或５－噻唑基、２－、４－或５－噻唑烷基、２－、３－或４－吡啶基或２，３－二氢化茚基或二氢苯并噻喃基，或Ｒ↓［５］代表代表氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链烷基，Ｒ↓［６］代表羟基、氨基或可能由苯基取代的、含有１－６个碳原子的直链或支链烷氧基，或 －ＰＯ（ＯＲ↓［７］）↓［２］基，式中Ｒ↓［７］代表氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链烷基， －或－ＮＨ－ＣＯ－Ｔ基，式中Ｔ代表氢原子或含有１－６个碳原子的直链或支链烷基，该烷基视具体情况而定由下述取代基取代：氨基、羧基、其烷基部分含有１－４个碳原子的烷氧羰基、羟基、含有１－４个碳原子的烷氧基、巯基或含有１－４个碳原子的烷硫基，或 －ＣＨ↓［２］－↑［＋］基，式中＊＊＊优选地代表吡啶＊基， Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是相同或不同的，它们代表氢原子或卤素原子，或含有１－４个碳原子的烷基、含有１－４个碳原子的烷氧基，该烷氧基视具体情况而定由其每…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其药物组合物的制作方法
本专利技术涉及具有下述通式的新化合物其制备方法及其药物组合物 在通式(I)R代表-通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z的基，式中-X1代表一个单键或氧原子或硫原子，m代表等于0或1的整数，n代表等于0、1或2的整数，这些亚甲基可以由下述取代基取代羧基、其烷基部分均含有1-4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷基氨基甲酰基、其每个烷基部分均含有1-4个碳原子的二烷基氨基甲酰基，氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分均含有1-4个碳原子的二烷基氨基，和-Z代表-羧基，-COOR4基，其中R4代表含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或-CON(R5)(R6)基，式中R5代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，和R6代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基视具体情况而定由下述取代基取代氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、其中每个烷基部分均含有1-4个碳原子的二烷基氨基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、含有1-4个碳原子的烷硫基、其中烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基、羧基、氰基、苯基，该苯基视具体情况而定由一个或多个相同或不同的原子或取代基取代，这些原子或取代基选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、其中每个烷基部分均含有1-4个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基或氰基，1-或2-萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噻唑烷基、2-、3-或4-吡啶基或2，3-二氢化茚基或二氢苯并噻喃基，或R5代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，R6代表羟基、氨基或可能由苯基取代的、含有直链或支链1-6个碳原子的烷氧基，或-PO(OR7)2基，式中R7代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或-NH-CO-T基，式中T代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基视具体情况而定由下述取代基取代氨基、羧基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基或含有1-4个碳原子的烷硫基，或 基，式中 优选地代表吡啶鎓基，R1和R2是相同或不同的，它们代表氢原子或卤素原子，或含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基，该烷氧基视具体情况而定由其中每个烷基部分含有1-4个碳原子或与氮原子一起构成一种含有5或6个碳原子的饱和杂环的二烷基氨基取代、含有1-4个碳原子的烷硫基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基，或者R1和R2彼此处于邻位，构成一个饱和或不饱和的含有1或2个杂原子的杂环，其杂原子选自于氮和氧，该杂环视具体情况而定由卤素原子或由含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基取代，或者R1代表氢原子或卤素原子，或含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子视具体情况而定由其中每个烷基部分均含有1-4个碳原子的二烷基氨基取代的烷氧基，含有1-4个碳原子的烷硫基，其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、R2代表含有1-4个碳原子的硫代烷基，其条件是在这种情况下通式(I)的化合物通过二硫化物桥呈复化合物形式，R3代表氢原子或卤素原子(碘)，或含有1-4个碳原子的烷基、含有2-4个碳原子的链烯基、含有1-4个碳原子的烷氧基或含有1-4个碳原子的烷硫基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基，x代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-基团、亚甲基、亚乙基、如亚乙烯基之类的亚烷基或含有3-6个碳原子的1，1-环烷基，和Y代表氧原子或硫原子，呈外消旋形式以及通式(I)化合物的旋光异构体。根据本专利技术，其中R、R1、R2和R3如前面所定义，Y代表氧原子或硫原子和X代表-CO-、亚甲基、亚乙基、亚烷基或1，1-环烷基的通式(I)新化合物，其制备方法如下可由下述通式(II)的酸或这种酸的甲酯或衍生物，如卤化物或酸酐与下述通式(III)的化合物作用 式中R1、R2和X如前面所定义，Y代表氧原子或硫原子， 式中R和R3如前面所定义，G1代表氢原子(它可以由通式(III)的化合物，式中G1代表氨基官能保护基，如苄基、苄氧羰基或叔丁氧羰基，当G1代表苄基、苄氧基羰基时，在如在碳上沉积的钯之类的催化剂存在下，通过氢解得到，当G1代表叔丁氧基羰基或苄氧基羰基时，通过在酸性介质中水解得到)，接着视具体情况而定，当R代表或含有-COOR4或-PO(OR7)2基，式中R4或R7代表烷基时，皂化所得到的化合物，以得到一种其中R代表或含有羧基的通式(I)的化合物，或借助亲核剂转化所得到化合物，以得到一种其式中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物。一般地，在诸如像二氯甲烷的卤代脂族烃之类的有机溶剂中，在如1-乙基-3-碳化二亚胺氢氯化物、羟基苯并三唑、1，3-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓的六氟磷酸盐之类的缩合剂和/或活化剂存在下，在温度0-50℃，呈酸形式的通式(II)化合物与通式(III)化合物进行反应。一般地，呈甲酯形式的通式(II)化合物与通式(III)的化合物在诸如二噁烷或像二氯甲烷的卤代脂族烃之类的有机溶剂中、在0℃至反应混合物回流温度下进行反应。一般地，呈卤化物形式的通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在诸如像二氯甲烷的卤代脂族烃之类的有机溶剂中、在一种碱(脂族叔胺)的存在下、在0-50℃的温度下进行反应。一般地，呈酸酐形式的通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在诸如二氯甲烷的卤代脂族烃之类的有机溶剂中、在一种碱(脂族叔胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)存在下、在0-50℃的温度下进行反应。一般地，在诸如像甲醇或乙醇的醇之类的有机溶剂中，用诸如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠之类的无机碱，将其中R代表或含有通式-COOR4酯的通式(I)化合物皂化成其中R代表或含有羧基的通式(I)化合物。一般地，在一种极性溶剂(四氯化碳、乙腈)中，在温度0-50℃下操作，在三烷基卤代硅烷(三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷)存在下，通过诸如三烷基甲硅烷(三甲基甲硅烷)卤化物(碘化物)或钠的卤化物或锂的卤化物(碘化钠)之类的亲核试剂的作用，或者通过与碱金属卤化物(碘化钠)一起加热，接着水解，可将其中R代表或含有PO(OR7)2基的通式(I)化合物转化成其中R代表或含有PO3H2的通式(I)的化合物。根据本专利技术，通过让具有下述通式(IV)的卤代甲酸酯或卤代硫代甲酸酯与一种通式(III)的化合物作用 式中Y代表氧原子或硫原子，R1和R2如前面所定义和Hal代表卤素原子，然后视具体情况而定，当R代表或含有-COOR4基或-PO(OR7)2基时，皂化已得到的化合物，以得到一种其中R代表或含有羧基的通式(I)的化合物，或者借助亲核试剂将所得到的化合物转化成其中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物，这样可以得到其中Y代表氧原子或硫原子、X代表氧原子的通式(I)的新化合物。一般地，在诸如二噁烷-水混合物之类的有机介质或水-有机介质中、在无机碱(氢氧化钠)或有机碱(三乙胺)存在下、在温度0-50℃让通式(IV)的卤化物与通式(III)的化合物进行反应。根本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·科莫康，A·莱布鲁恩，P·马利特，J·F·派罗尼尔，F·索尼格，A·特鲁克昂，M·佐科，
申请(专利权)人：罗纳布朗克罗莱尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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