噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法技术

本发明专利技术提供了＊唑烷酮和其合成方法。本发明专利技术还提供了包括＊唑烷酮的组合库，以及该库的制备方法。本发明专利技术还提供了制备生物活性＊唑烷酮以及含该＊唑烷酮的药物上可接受的组合物的方法。库的制备方法包括将＊唑烷酮附着在固体载体上。在一个实施方式中化合物的制备方法涉及亚氨基正膦与含羰基的聚合载体的反应。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请为1998年1月23日申请的序列号为09/012535的美国专利申请的部分继续申请1998年5月28日申请的序列号为09/086702的美国专利申请的部分继续申请，将它们所公开的全部内容引用加入本文。本专利技术涉及噁唑烷酮、噁唑烷酮组合物、噁唑烷酮组合库和其制备和使用方法。
技术介绍
噁唑烷酮为氨基和羟基在相邻碳原子上环化形成含羰基的五元环。某些噁唑烷酮显示具有许多生物活性。例如，一些噁唑烷酮为单胺氧化酶-B；帕金森氏病所涉及的酶的抑制剂。参见，例如Ding等人的J.Med.Chem.36:3606-3610(1993)。US5547950中已描述了十步合成的噁唑烷酮抗生素。Schauss等人在Tetrahedron Letters,37:7937-7940(1996)中也报道了四步合成的抗菌化合物U-100592。De Parrodi等人在Tetrahedron:Asymmetry,8:1075-1082(1997)中还报道了五步制备的成对映体的纯顺-和反-N-(丙酰)六氢化苯并噁唑烷-2-酮。科学家们已报道某些噁唑烷酮衍生物具有优良的抗菌效果。例如，Lizondo等人在Drugs of the Future,21:1116-1123(1996)中已报道将N-2-氧代噁唑烷酮-5-基甲基]乙酰胺(下式)用于处理细菌感染。 Wang等人在Tetrahedron,45:1323-1326(1989)中已报道了合成下式所示的噁唑烷酮抗菌试剂。该噁唑烷酮是使用以下方法制成的包括将苯胺与缩水甘油反应提供氨基醇，将该氨基醇经碳酸二乙酯介导的环化，从而获得噁唑烷酮。 US4705799报道了合成包括下式所示化合物的噁唑烷酮抗菌试剂。用于制备下式所示化合物的方法包括将磺酰氯经金属介导的还原，从而提供硫化物。 US4948801报道了合成包括下面所示吡啶化合物的噁唑烷酮抗菌试剂。所用方法包括将有机锡化合物和芳基碘经有机金属介导的偶合。 噁唑烷酮的合成路径经常使化学家一次仅生产一种化合物。这些繁复的方法可以提供生物筛选中评价用的有限量化合物。但是，这些方法不能提供供给高产量生物筛选所需量，的化合物，例如经分析评价技术每周可能候选成千上万的药物的活性。由于需要高产量筛选和有效发现新药，因此化合物生产的这种限制具有实用的重要性。本专利技术提供了噁唑烷酮和含有噁唑烷酮的组合库、组合物以及其制备和使用方法。使用本文提供的方法，本领域技术人员可以快速地生产出大量高产量筛选所需的化合物。在一个实施方式中，提供了固相合成噁唑烷酮的方法。在一个实施方式中，该方法包括将烯烃附着在固体载体上，氧化该烯烃以提供环氧化物官能团，用胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在固体载体上，氧化该烯丙胺烯烃以提供环氧化物，用胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在固体载体上，氧化该烯丙胺烯烃以提供环氧化物，用胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在固体载体上，氧化该烯烃以提供环氧化物，用氨基酸打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在固体载体上，氧化该烯烃以提供环氧化物，用芳香胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。本专利技术也提供了合成噁唑烷酮组合库的方法。在一个实施方式中，该方法包括将烯基附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用氨基酸单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用芳香胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。本专利技术提供了各种各样的噁唑烷酮和噁唑烷酮组合库。在一个实施方式中，该噁唑烷酮具有以下结构 1a其中R1选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。R3选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R11选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且R12选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。在另一实施方式中，提供了结构如1b的噁唑烷酮和组合库，其中R2、R3、R4和R5各 1b自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；R6为酰基或磺酰基；并且R1为以下官能团之一C(O)NR7R8，其中R7和R8各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)OR9，其中R9为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)R10其中R10为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；SR11其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)2R11其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)R11其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；NR12R13，其中R12和R13各自为氢原子、酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；2-噁唑基，其中R14在噁唑基的4-位并且R15在噁唑基的5-位，其中R14和R15各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；2-氨基噻唑基，其中R16在噻唑的4-位并且R17在噻唑的5-位，其中R16和R17各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；以及CH2NR18R19，其中R18和R19各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。本文所公开的所有化合物可以以包括立体异构体和成对映体纯形式的不同异构体形式存在，并且所有这些异构体和形式都在本专利技术的范围内。例如，尽管结构1b被显示具有在噁唑烷酮的第5位S异构体的优选实施方式，但是该R异构体也在本专利技术的范围内。同样地，在所有其它噁唑烷酮化合物中，在优选立体异构体显示在噁唑烷酮的第5位的情况下，两个立体异构体都在本专利技术的范围内。在结构1b的一个实施方式中，R1为C(O)R7R8。在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)OR9。在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)R10。在结构1b的另一实施方式中，R1为SR11。在结构1b的另一实施方式中，R1为S(O)2R11。在结构1b的另一实施方式中，R1为S(O)R11。在结构1b的另一实施方式中，R1为NR12R13。在另一实施方式中，R1为NRx(C=O)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；或者R1为NRx(SO2)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，条件是Ry不为氢原子；在结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
固相合成＊唑烷酮的方法，包括以下步骤：ａ）将烯烃附着在固体载体上；ｂ）氧化该烯烃以提供环氧化物官能团；ｃ）用胺打开该环氧化物以形成氨基醇；并且ｄ）使用光气等价物环化该氨基醇。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MF科德夫，GW路尔，DV帕特尔，倪志杰，E戈登，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]