芳基醚的制备方法技术

本发明专利技术公开了由通式（Ⅶａ）的化合物制备通式（Ⅸａ）的化合物的方法，并制备了适用于该方法的中间体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备某些用作抗抑郁剂的芳基醚的改进的方法。本专利技术还涉及用于该方法中的中间体以及制备这些中间体的方法。据称这些化合物具有抗抑郁剂活性。特别地，USP 4229449公开下述化合物2-吗啉 以及它的药用盐，它们具有抗抑郁性能。该化合物也称为Reboxetine。如在图4中所说明的，USP 5068433(1991.11.26授权)以及相关的USP 5391735(1995.2.21授权)中公开了制备通式VIb的化合物的单一非对映体的方法和适用的中间体 其中R为C1～C6烷氧基或三卤代甲基。据称这些非对映体是制备通式A的化合物，包括Reboxetine的有用中间体。然而，公开在这些专利及USP 4229449中的方法，其效率不高，当以工业规模进行时，通式A化合物的总收率较低。此外，这些方法需要使用昂贵的试剂并需要很长的生产时间。因此用这些专利中公开的方法以工业规模制备通式A的化合物是不经济的。因此现在需要一种制备通式(A)化合物，以及制备适用于制备通式(A)化合物的中间体的改进方法。理想地，改进的方法与现有方法相比，应当使用价格低廉的试剂、反应进行的速度更快、或者提供改进的中间体或总收率。这些改进将易于使通式(A)化合物的生产工业规模化。专利技术概述如图2所说明的，本专利技术提供一种通式VIIa的胺化合物的制备方法， 该方法包括a)使任选地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式Ia的中间体环氧化物 b)使该环氧化物与任选地取代的酚反应，得到通式IIa的二醇 c)使该二醇与甲硅烷基化试剂反应，得到通式IIIa的醇 其中P为甲硅烷基连接的基团；d)使通式IIIa的醇与磺酸的活性衍生物反应，得到通式IVa的化合物 其中Ra为磺酸的残基；e)从通式IVa的化合物中除去P，得到通式Va的醇 f)置换磺酰氧基，得到通式VIa的环氧化物 以及g)使该环氧化物与氨反应，得到通式VIIa的化合物。如图3所说明的，本专利技术还提供一种方法，进一步包括下述步骤h)使通式VIIa的化合物 与通式为HOOCCH2L的羧酸或其活性衍生物反应，其中L为离去基团，得到通式VIIIa的酰胺 i)使通式VIIIa的化合物反应，得到通式IXa的化合物 以及j)还原通式IXa的化合物，得到相应的下述通式的化合物 本专利技术还提供如这里所公开的新的中间体(例如通式III-V和IIIa-Va的化合物)，以及合成它们的方法。专利技术详述除非另加说明，使用下述定义卤素为氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、链烯基、炔基等指直链和支链基团；但涉及单个基团如“丙基”仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”有具体指出。芳基是指苯基或邻位稠合的具有约9～10个环原子的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香性的。“工业规模”是指足以分配给大量消费者的千克量级，例如至少约10千克，约100千克，或者约1000千克物料。本领域技术人员应当理解，可以存在具有手性中心的、这里公开的通式(A)的化合物及中间体，并可以以光学活性和外消旋体的形式分离。一些化合物会具有多形性。应当理解的是，本专利技术包括任何外消旋体、光学活性、多形态或立体异构体形式，或其混合物，如何制备光学活性形式(例如由重结晶技术解析外消旋形式，通过光学活性原料合成，通过手性合成，或者用手性固定相通过色谱法分离)在本领域是公知的。本专利技术的方法可制备这里公开的通式A化合物的单一非对映体和中间体的混合物。应当理解的是，可使用本领域公知的技术将其分离成相应的对映体。因此，本专利技术还提供制备这里公开的通式(A)化合物的单一对映体以及任何中间体化合物的单一对映体的方法。优选的化合物的立体化学对应于Reboxetine的立体化学。下面所列的基团、取代基和范围的具体和优选值，仅仅是为了具体说明；它们不排除其它的确定值或在基团和取代基所定义范围内的其它值。具体地，n为1。具体地，n1为1。具体地，R为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。具体地，n为2且两个相邻的R基团形成亚甲二氧基团。具体地，R1为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。具体地，n1为2且两个相邻的R1基团形成亚甲二氧基团。具体地，每一R5和R6为氢。具体地，R2为氢、甲基、乙基、苯基、苄基或苯乙基。具体地，每一R3和R4为氢。具体地，至少一个R3和R4为任选地取代的C1～C6烷基、C2～C4链烯基，C2～C4炔基，任选地取代的芳基-C1～C4烷基，任选地取代的C3～C7环烷基，或者R3和R4和与它们相连的氮原子形成吗啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基或N-苯基哌嗪基。具体地，R2和R4一起形成-CH2-CH2-基团；且R3为氢。具体地，任何情况下当基团可被“一个或多个”基团取代时，该基团可被至少1、2或3个基团取代。优选的化合物中，n为1且R为2-甲氧基或2-乙氧基。另一组优选的化合物中，n1为1且R1为氢或卤素。USP 4229449、5068433和5391735中公开了这里描述的取代基和基团的一些具体和优选值的实例。应当理解的是，这些具体和优选的值也是这里所描述的相应取代基和基团的具体和优选值。例如，USP4229449包括了下述取代基和基团的描述a)烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链或支链的；b)当一个或多个R和R1基团为取代的C1～C6烷基时，优选C1～C6烷基被一个或多个选自羟基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝O)NR5R6的取代基所取代；c)芳基优选为苯基；d)当一个或多个R3和R4基团为取代的C1～C6烷基时，优选C1～C6烷基被一个或多个选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝0)NR5R6的取代基所取代；同样的取代基也可以存在于取代的C1～C12烷基上；e)取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基优选地是其中芳基被一个或多个C1～C6烷基、卤素、卤代C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基和-NR5R6取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基；f)取代的C3～C7环烷基为被一个或多个优选选自C1～C6烷基、卤素、卤代C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C3～C7环烷基；g)C1～C6烷基优选为甲基、乙基或异丙基；h)C1～C12烷基优选为甲基、乙基、异丙基或辛基；i)C2～C4链烯基优选为乙烯基或烯丙基；C2～C4炔基优选为炔丙基；j)卤代-C1～C6烷基优选为三卤-C1～C6烷基，特别是三氟甲基；k)C1～C6烷氧基优选为甲氧基或乙氧基；l)芳基-C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基优选为苄基或苯乙基；m)芳基-C1～C6烷氧基优选为苄氧基；n)在-NR5R6基团中，R5和R6优选独立地为氢或C1～C3烷基；特别是甲基、乙基或异丙基；o)C3～C7环烷基优选为环丙基、环戊基或环己基；p)当R3和R4和与其连接的氮原子形成取代的杂单环基团时，取代基优选为C1～C6烷基或芳基，特别是甲基或苯基；优选的杂单环基团为吗啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式Ⅶａ的胺的方法：＊＊＊ Ⅶａ其中ｎ和ｎ１独立地表示１、２或３；每一可相同或不同的基团Ｒ和Ｒ↓［１］为氢；卤素；卤代Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；羟基；Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基；任选地取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］ 烷基；任选地取代的芳基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；任选地取代的芳基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基；－ＮＯ↓［２］；ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地表示氢或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基，或者两个相邻的Ｒ基团或两个相邻的Ｒ↓［１］基团一起形成－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－基团；该方法包括：ａ）使任选地取代的反式－肉桂醇氧化，得到通式Ⅰａ的中间体环氧化物：＊＊＊ Ⅰａｂ）使该环氧化物与任选地取代的酚反应，得到通式Ⅱａ的二醇：＊＊＊ Ⅱａｃ） 使该二醇与甲硅烷基化试剂反应，得到通式Ⅲａ的醇：＊＊＊ Ⅲａ其中Ｐ为连接甲硅烷基的基团；ｄ）使通式Ⅲａ的醇与磺酸的活性衍生物反应，得到通式Ⅳａ的化合物：＊＊＊ Ⅳａ其中Ｒａ为磺酸的残基；ｅ）从通式Ⅳａ的化合物中除去Ｐ ，得到通式Ⅴａ的醇：＊＊＊ Ⅴａｆ）置换磺酰氧基，得到通式Ⅵａ的环氧化物：＊＊＊ Ⅵａ以及ｇ）使该环氧化物与氨反应，得到通式Ⅶａ的化合物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KE赫尼伽，SE曼茨尼，KD麦斯托，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]