一种植入剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种植入剂及其制备方法，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物25‑65份、水难溶性聚合物35～75份，释放调节剂0～10份；所述植入剂的制备方法为：(1)将水难溶/微溶性药物和释放调节剂溶于有机溶剂中，得到水难溶/微溶性药物溶液；(2)混合水难溶性聚合物与步骤(1)所得水难溶/微溶性药物溶液，然后去除有机溶剂，得到固体混合物；(3)将步骤(2)所得固体混合物置于热熔挤出机中进行挤出、切割，或者将步骤(2)所得固体混合物压制成型，得到所述植入剂。本发明专利技术植入剂的制备方法有效的避免或降低药物结晶或团聚、聚合物降解的现象，有利于药物的长期释放。

Implant agent and preparation method thereof

The present invention relates to an implanted agent and a preparation method thereof, wherein the implant is prepared from the following components by weight: water insoluble / micro soluble drugs 25 65 and water insoluble polymer of 35 ~ 75, 0 ~ 10 release regulator; the implant system the preparation method is as follows: (1) the water insoluble / micro soluble drug release regulator and dissolved in an organic solvent and water soluble insoluble micro drug solution; (2) mixing water insoluble polymer and steps (1) the water insoluble / micro soluble drug solution, and then removing the organic the solvent, solid mixture; (3) the step (2) machine for extrusion, cutting out the obtained solid mixture in the melt, or step (2) the solid mixture is pressed, the implant has been. The preparation method of the invention can effectively avoid or reduce the phenomenon of crystallization or agglomeration of the medicine and the degradation of the polymer, and is favorable to the long-term release of the medicine.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种植入剂及其制备方法，尤其是一种水难溶/微溶性药物的植入剂及其制备方法。
技术介绍
药物BCS分类为II类和IV类的化学药物为水难溶/微溶性药物，由于这些药物水溶性较低或不溶于水，通常限制了其应用，如大部分抗精神病药、抗抑郁药及情绪稳定药等化学药物。临床上，慢性疾病(如精神疾病、糖尿病、癌症等)在急性治疗后还需要长期维持治疗，以达到巩固疗效、防止复发的目的。然而，由于经济、时间等原因，患者及其亲属往往难以长期坚持，会导致症状恶化、达不到理想的治疗效果、频繁复发和返院治疗，而且还无法取得预期效果。20世纪30年代，Deanesly和Parkes首先提出了可植入给药制剂的概念。植入剂具有定位给药、减少用药次数、给药剂量小、长效释放及可采用立体定位技术等优点，它不仅具有优异的治疗效果，还能使患者的生活质量得以提高，是一类具有广阔发展前景的给药系统。CN201380028041、CN201380027927、CN200980130106和CN200680041269公开的植入剂技术，以有机溶剂(如苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、DMSO等)将生物相容性聚合物和药物溶解制成可流动液体或凝胶，注射到组织后固化形成长效释放植入剂。由于使用较多有机溶剂，给药后造成注射部位严重不适或其他副反应，如炎症、肌肉损伤。CN201280059741、CN200980142114、CN201410119335和CN200420073599等将药物及其它组分以混合或其它形态装载于一段硅胶管或者聚氨酯等材料制成的管状物中制成植入剂。这种方法制备的植入剂由于体积较大，需要通过手术切口等手段才能将其植入体内，而且硅胶管等储存库不能降解，药物释放完成后还需要手术取出，病人依从性大大降低。CN201310587181在实施例中将聚合物和氟哌啶醇或利培酮混合，并由丙酮溶剂浇铸成膜，然后将所得膜挤压模塑成植入物。挤压模塑对溶液浇铸法制膜的平整及均匀性要求较高，否则容易造成药物不均匀。溶液浇铸法制膜的缺点是生产速度慢，设备昂贵，生产过程较复杂，热量及溶剂消耗量大，要考虑溶剂的回收及安全等问题。热熔挤出技术(Hot-MeltExtrusiontechnique，HME)又可称为熔融挤出技术(MeltExtrusiontechnique)，将药物与载体等组分混合、粉碎、过筛，或通过研磨使之充分混合，然后加入双螺杆热熔挤出机中挤出以获得挤出物，如专利CN103263413。CN201110225438.6用有机溶剂二氯甲烷或氯仿将药物和聚合物等辅料溶解，去除有机溶剂后，将所述药物与辅料的混合物进行真空干燥，然后将所述混合物依次经粉碎过筛和熔融混炼得所述缓释植入剂。该技术使用了较多的对人体有害的有机溶剂，因而限制了其应用。CN102755627将乙酸和乙醇混合制成混合溶剂，然后将药学上可接受的载体和戈舍瑞林溶解于所述混合溶剂中，然后冷冻干燥去除溶剂，制得颗粒或细粉，再将所述颗粒或细粉置于热熔挤出机中，挤压成条状物，切割成圆柱状物。该技术需要较多有机溶剂，且通过冷冻干燥法去除有机溶剂的能耗较大，成本高。现公开的热熔挤出法制备植入剂的技术方案多采用双螺杆挤出机，因为双螺杆挤出机具有较好的混炼塑化能力，物料在挤出机中停留时间短，适合粉料加工；产量大，挤出速度快，单位产量耗能低。但双螺杆挤出机结构复杂，价格高，操作相对复杂，工艺控制要求较高。常规单螺杆挤出机的物料混合、分散和均化效果相对较差，使其难以应用于热熔挤出技术制备植入体。但与其它挤出机相比，单螺杆挤出机具有结构简单、坚固耐用、维修方便、价格低、操作容易、工艺控制简单等特点，而且对聚合物的剪切降解小，适合聚合物的塑化挤出，在我国相当长时间内仍有很大市场以及保有量。因此亟需对相关技术进行改进，以使单螺杆挤出机也能进行热熔挤出制备植入剂，提高物料预均化度是一个可行的解决方案。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种无明显的释放延迟期或突释现象、能在数周或以上的时间内保持稳定的释放、在长时间存储后仍能够保持其释放行为，并且具有良好的缓释性和稳定性的植入剂。同时，本专利技术还提供了上述植入剂的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种植入剂，其制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物25-65份、水难溶性聚合物35～75份，释放调节剂0～10份。作为本专利技术所述植入剂的优选实施方式，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物30-60份、水难溶性聚合物39.5～69.5份，释放调节剂0.5-8份；更优选地，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物35-55份、水难溶性聚合物44～64份，释放调节剂1-6重量份。作为本专利技术所述植入剂的优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦、或它们的衍生物。作为本专利技术所述植入剂的更优选实施方式，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、奥氮平、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦、或它们的衍生物。进一步地，所述水难溶/微溶性药物包括且不限于利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、恩替卡韦、或它们的衍生物。其中，所述衍生物包括且不限于棕榈酸帕立哌酮、月桂酰阿立哌唑、癸酸氟哌啶醇、双羟萘酸奥氮平、甲磺酸齐拉西酮。作为本专利技术所述植入剂的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚酯、聚碳酸酯、聚缩醛、聚酐、聚羟基脂肪酸、它们的共聚物或共混物中的至少一种。作为本专利技术所述植入剂的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、它们与聚乙二醇的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一种。作为本专利技术所述水难溶性药物缓释组合物的更优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种。进一步地，所述水难溶性药物缓释组合物为聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一种。作为本专利技术所述植入剂的优选实施方式，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为25000-130000Da；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为30000-110000Da；更优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为35000-100000Da。其中，所述重均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)测量所获得的值。作为本专利技术所述植入剂的优选实施方式，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种植入剂，其特征在于，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物25‑65份、水难溶性聚合物35～75份，释放调节剂0～10份。

【技术特征摘要】
1.一种植入剂，其特征在于，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物25-65份、水难溶性聚合物35～75份，释放调节剂0～10份。2.如权利要求1所述的植入剂，其特征在于，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物30-60份、水难溶性聚合物39.5～69.5份，释放调节剂0.5-8份；优选地，所述植入剂的制备原料含有下述重量份的组分：水难溶/微溶性药物35-55份、水难溶性聚合物44～64份，释放调节剂1-6重量份。3.如权利要求1或2所述的植入剂，其特征在于，所述水难溶/微溶性药物为利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、伊潘立酮、依匹哌唑、齐拉西酮、阿那曲唑、多奈哌齐、奥氮平、纳曲酮、氟哌啶醇、紫杉醇、多西他赛、恩替卡韦、或它们的衍生物。4.如权利要求1或2所述的植入剂，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、它们与聚乙二醇的共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一种。5.如权利要求4所述的植入剂，其特征在于，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为25000-130000Da；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为30000-110000Da；更优选地，所述聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物的重均分子量均为35000-100000Da。6.如权利要求4或5所述的植入剂，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、它们与聚乙二醇的共聚物中的至少一种时，其中的丙交酯与乙交酯摩尔比为100:0～50:50；优选地，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙交酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锋，赖树挺，郑阳，曹付春，连远发，
申请(专利权)人：广州帝奇医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44