局部递送治疗剂的化学构造物制造技术

本发明专利技术提供一种用于选择性递送治疗剂或诊断剂至患者体内靶器官或组织的方法，所述方法通过植入与第一结合剂连接的生物相容固体支持体，和向患者施用连接于所述治疗剂或诊断剂的第二结合剂，使得所述治疗剂或诊断剂在所述靶器官或组织积累。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年6月19日提交的、申请号为61/836,800的美国申请的优先权，其通过引用全文纳入本文。关于联邦政府资助研发下作出的专利技术的权利声明不适用背景在美国，骨科医生为600,000名愈合延迟的骨折患者以及100,000名变成骨不连的患者不断探求改进疗法。感染骨不连仍然是一个挑战，常常需要分阶段治疗方案。第一步是除去受感染的硬件，手术清创和放置预装洗脱剂的固体支持体(例如，抗生素小珠)。第二步包括全身性静脉内递送抗生素。最后，患者经历第二次外科手术以便可能除去固体支持体、永久的手术稳定作用以及手术期间治疗制剂的局部递送(例如重组人骨形态发生蛋白2)和骨移植。目前的疗法面临着多重挑战，并且是侵入性的。它们涉及反复的手术方式，并且受限于移植后无法更改疗法(例如，如果培养物出现耐药机体)。抗生素的全身给药是需要高血液浓度以便在骨折环境中实现治疗水平的后续问题。需要密切监测这些高血清水平的副作用，以避免严重的并发症。该问题将受益于改进的药物递送方法。就治疗剂的递送而言，这绝非是外科医生面临的唯一问题。其他的问题包括在外科手术时治疗剂的全身静脉内递送(例如用于癌症的化疗剂或静脉止痛药物)、局部递送(例如脊柱融合术后重组人骨形态发生蛋白2的递送)、以及直接注射到关节(例如，注射皮质骨醇类至膝盖用于骨关节炎治疗)。这些问题将受益于改进的治疗剂递送，也就是抗生素、消炎止痛药物、骨愈合调节剂和化疗剂的改进递送。所需要的是一种靶向递送治疗剂或诊断剂的方法，从而将制剂在所需部位浓缩，如此降低给予病人的治疗剂或诊断剂的总剂量。令人意外地，本专利技术满足了这种和其他的需要。本专利技术简要描述在一些实施例中，本专利技术提供了一种方法，用于选择性地递送有效量的治疗剂或诊断剂至患者体内靶器官或组织的第一位置，包括在患者体内靶器官或组织的第一位置植入生物相容的固体支撑体的步骤，其中所述固体支撑体与第一结合剂连接，并且与患者体内靶器官或组织的其他位置相比，其中所述靶器官或组织的第一位置不能被化学或生物靶向剂选择性地定向。所述方法还包括给予患者连接到第二结合剂的治疗剂或诊断剂的步骤，使得第一和第二结合剂在接触后彼此结合，从而选择性地递送有效量的治疗剂或诊断剂至患者体内靶器官或组织的第一位置。在一些实施例中，本专利技术提供了一种方法，用于治疗患者疾病或病症，包括给予患者连接于第一结合剂的治疗剂，使得当所述第一结合剂在疾病或病症部位接触所述第二结合剂时，所述第一结合剂和第二结合剂彼此结合，在疾病或病症部位上形成治疗有效量的治疗剂，其中给予患者的治疗剂剂量少于没有第二结合剂存在下给予患者的治疗剂有效量。在一些实施例中，本专利技术提供了一种组合物，包括生物相容的固体支持体和连接于该生物相容的固体支持体的至少一种环辛烯固体支持体。在一些实施例中，本专利技术提供了一种组合物，包括治疗剂或诊断剂、1,2,4,5-四嗪、和接头，以便共价连接治疗剂或诊断剂与1,2,4,5-四嗪。附图简述图1显示了四嗪连接的治疗剂的制备。图2显示了环辛烯-接头组分9的制备。图3显示了0.1mM的1在DMF中的吸收光谱(550nm的顶线)。加入0.5当量的9导致540nm的吸收谱带逐渐减少。加入1.5当量的9后，不再观察到减少(550nm的两条底线)，从而表明产物9含有不超过33％的顺式环辛烯异构体。图4显示了用反式环辛烯(TCO)对藻酸盐水凝胶的修饰。图5显示了起始原料四嗪5的RP-HPLC色谱曲线。图6显示了64Cu-四嗪5反应混合物的原始放射性-ITLC曲线。图7显示了64Cu-四嗪5反应混合物的原始放射性-RP-HPLC曲线。图8显示了RP-HPLC纯化后，64Cu-四嗪5的放射性-RP-HPLC曲线。图9显示了111In-四嗪5反应混合物的原始ITLC曲线。图10显示了111In-四嗪5反应混合物的原始放射性-HPLC曲线。图11显示了111In-四嗪5在HPLC纯化后的放射性-HPLC曲线。图12显示了尺寸排阻HPLC图谱，表明TCO-凝胶对放射性的摄取。图13显示了海藻酸-PEG-TCO与四嗪-PEG-DOTA-金属的偶联。图14显示了体外研究中，用圆盘表明实验组摄取放射性的增长。图15显示了注射四嗪之后，24小时的64Cu-四嗪5的生物分布(biodistribution)。图16显示了注射四嗪之后，在1小时时间点的111In-四嗪5的生物分布。图17显示了接受64Cu-四嗪5(0.09–0.21mCi)的小鼠的CT图像。图18显示了接受64Cu-四嗪5(0.09–0.21mCi)的小鼠的CT图像。图19显示了通过ROI和活性测定(注射量的绝对值)对64Cu-四嗪5注射的图像数据作分析。图20显示了通过ROI和活性测定(注射量的绝对值)对64Cu-四嗪5注射的图像数据作分析。详细描述I概述本专利技术提供了一种方法以及组合物，用于选择性地靶向器官或组织的多个部分，所述部分不能从化学上或生物学上与同一个器官或组织的其他非靶向部分区分开来。所述方法包括在患者体内移植植入一报道物，连接至生物相容的固体支持体的结合剂。所述植入患者体内的结合剂为一对彼此有很高反应速率的结合剂的一半。所述报道物植入器官或组织的特定部位，该部位不能从化学上或生物上与同一器官或组织的其他非靶向部位区分开来。然后将共价连接到治疗剂或诊断剂的第二结合剂(探针)给予患者。当所述报道物和探针的两种结合剂相接触，迅速反应并形成共价键，从而将所述治疗剂或诊断剂共价连接于所述器官或组织的靶向部位。因此，可将治疗有效量的所述诊断剂或治疗剂选择性递送至患者的器官或组织的靶向部位。II定义“选择性递送”指的是将治疗剂或诊断剂递送至需要治疗的器官或组织的一部分，而不递送至无需治疗的该器官或组织的其他部分。“治疗剂”指的是能够治疗和/或改善病症或疾病的制剂。代表性的治疗剂包括，但不限于：紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、伊立替康、7-乙基-10-羟基喜树碱、环孢菌素A、鬼臼毒素、卡莫司汀、两性霉素、伊沙匹隆、帕土匹龙(埃博霉素类)、万古霉素、雷帕霉素和铂类药物。本专利技术的治疗剂还包括前体药物。“诊断剂”指的是帮助诊断病症或疾病的制剂。代表性的诊断剂包括成像剂如顺磁剂、光学探针、和放射性核素。顺磁剂成像剂在外部作用场下具有磁性。顺磁剂的例子包括，但不限于含纳米颗粒的铁粒子。光学探针是可以在一种波长辐射下...

【技术保护点】
一种用于选择性递送有效量的治疗剂或诊断剂至患者体内靶器官或组织的第一位置的方法，包括步骤：(a)在患者体内靶器官或组织的第一位置植入生物相容的固体支持体，其中所述固体支持体与第一结合剂连接，并且与患者体内所述靶器官或组织的其他位置相比，其中所述靶器官或组织的第一位置不能被化学或生物靶向剂选择性地靶向；和(b)向患者施用连接到第二结合剂的治疗剂或诊断剂，使得所述第一和第二结合剂在接触后彼此结合，从而有选择性地递送有效量的所述治疗剂或诊断剂至患者体内靶器官或组织的第一位置。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.19 US 61/836,8001.一种用于选择性递送有效量的治疗剂或诊断剂至患者体内靶器官或组织
的第一位置的方法，包括步骤：
(a)在患者体内靶器官或组织的第一位置植入生物相容的固体支持体，其中所
述固体支持体与第一结合剂连接，并且与患者体内所述靶器官或组织的其他位
置相比，其中所述靶器官或组织的第一位置不能被化学或生物靶向剂选择性地
靶向；和
(b)向患者施用连接到第二结合剂的治疗剂或诊断剂，使得所述第一和第二结
合剂在接触后彼此结合，从而有选择性地递送有效量的所述治疗剂或诊断剂至
患者体内靶器官或组织的第一位置。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述固体支持体包含水凝胶。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述固体支持体包含藻酸盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述第一和第二结合剂各自独立地选自下
组：环辛烯、四嗪、叠氮化物和炔烃。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第一和第二结合剂各自独立地选自下
组：反式环辛烯和1,2,4,5-四嗪，从而使得结合剂之一为反式环辛烯，并且另一
种为1,2,4,5-四嗪。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述靶向器官或组织为骨。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述靶向器官或组织第一位置的治疗剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·梅希亚温图，Z·F·阿尔拉希德，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，炼金研究控股有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US