本发明专利技术提供一种ＣＣＩ－７７９和ＥＫＢ－５６９的联合药物在治疗肿瘤中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(CCI-779)和4-二甲氨基-丁-2-烯酸-酰胺(EKB-569)的联合药物的用途。
技术介绍
雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的、在体外和体内均有抗真菌活性、特别是抗白色念珠菌(Candida albicans)活性的大环三烯类抗生素。另外，已经表明，雷帕霉素单独使用(美国专利4,885,171)或者与溶血性链球菌制剂联合使用(美国专利4,401,653)都具有抗肿瘤活性。FASEB 3，3411(1989)中公开了雷帕霉素的免疫抑制作用。同样也表明其它大环分子如环孢菌素A和FK-506可有效作为免疫抑制药，因此可用于预防移植物排斥。R.Martel等公开了雷帕霉素在变应性脑脊髓炎实验模型(即多发性硬化模型)、佐剂关节炎模型(即类风湿性关节炎模型)和有效抑制IgE样抗体的形成中是有效的。雷帕霉素也可用于预防或治疗系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖性糖尿病、皮肤疾病例如牛皮癣、肠疾病、血管损伤后平滑肌细胞增殖和内膜增厚、成人T细胞白血病/淋巴瘤、眼部炎症、恶性癌、心脏炎性疾病和贫血。雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(CCI-779)是雷帕霉素的酯，在体外和体内模型中均已证明该药物对肿瘤生长有显著的抑制作用。雷帕霉素羟基酯(包括CCI-779)的制备和应用公开于美国专利5,362,718。CCI-779表现出与细胞毒性特性相反的抑制细胞特性，并且可以延迟肿瘤进程的时间或肿瘤复发的时间。人们认为，CCI-779的作用机制与西罗莫司相似。CCI-779与胞质蛋白FKBP结合并形成复合物，从而抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶，也称为FKBP12-雷帕霉素相关蛋白)。mTOR激酶活性的抑制作用可抑制各种信号转导途径，包括细胞因子刺激的细胞增殖、调节细胞周期G1期的几种关键蛋白的mRNA的翻译和IL-2诱导的转录，导致抑制细胞周期从G1期进行至S期。导致G1S期阻断的CCI-779的作用机制是抗肿瘤药物的一个新发现。已经表明，CCI-779在体外抑制多种组织多样化肿瘤细胞的生长。中枢神经系统(CNS)癌症、白血病(T-细胞)、乳癌、前列腺癌和黑素瘤系中大多数对CCI-779敏感。所述化合物使细胞停止在细胞周期的G1期。裸鼠的体内研究已经证明，CCI-779具有抗多种组织类型的人肿瘤异种移植物的活性。神经胶质瘤对CCI-779特别敏感，并且所述化合物在原位神经胶质瘤裸鼠模型中有活性。人成胶质细胞瘤细胞系体外的生长因子(血小板源性)诱导的刺激被CCI-779显著抑制。数种人类胰腺肿瘤在裸鼠体内的生长以及所研究的两种乳癌系之一的体内生长也受到CCI-779的抑制。蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸基团从ATP或GTP转移至位于蛋白底物上的酪氨酸残基上的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起重要作用。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶的作用，并且它们正是通过该过程发送信号。生长因子与这些受体的相互作用在细胞生长的正常调节中是一个必不可少的事件。然而，在某些情况下，由于突变或者由于过量表达，这些受体可以变得不受控制(deregulated)；其结果是不受控制的细胞增殖，因而可以引起肿瘤生长，最终引起被称为癌症的疾病。其中，已鉴定的并且是本专利技术化合物的靶的生长因子受体激酶及其原癌基因是表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白产物)和由erbB-2(也称为neu或HER2)癌基因产生的产物。由于磷酸化事件是细胞分裂发生所必不可少的信号，并且由于突变激酶的过量表达与癌症相关，因此这些事件的抑制剂如蛋白酪氨酸激酶抑制剂将具有治疗价值，以治疗特征为不受控制或异常的细胞生长的癌症或其它疾病。例如，所述erbB-2癌基因的受体激酶产物的过量表达与人类乳癌和卵巢癌相关。EGF-R激酶的去调节与以下肿瘤相关表皮样瘤、乳腺肿瘤和涉及其它重要器官的肿瘤。因为去调节受体激酶在癌症的发病机理中起重要的作用，所以最近的许多研究主要致力于将特异性PTK抑制剂作为潜在抗肿瘤治疗药物的研发工作。4-二甲氨基-丁-2-烯酸-酰胺(EKB-569)是EGFR激酶抑制剂，在体外和体内模型中对肿瘤生长均具有显著的抑制作用。EGFR激酶抑制剂例如EKB-569的制备和应用公开于美国专利6,002,008。附图说明图1显示EKB-569、CCI-779和EKB-569+CCI-779的联合药物在HCT116细胞中的细胞毒性曲线。图2显示EKB-569+CCI-779联合药物的等效线图(有效浓度50％)。图3显示从范围为50-65％的不同终点获得的EKB-569+CCI-779联合药物的等效线图。图4显示EKB-569+CCI-779联合药物的协同相互作用的三维分析。图5显示EKB-569+CCI-779联合药物的三维协同作用图的等高线图。
技术实现思路
本专利技术提供CCI-779和EKB-569联合药物作为抗肿瘤联合化学治疗药物的用途。具体地说，这些联合药物可用于治疗肾癌、软组织癌、乳癌、肺部神经内分泌性肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头颈部癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌、食管癌、胃癌、白血病、结肠直肠癌和未知的原发性癌。本专利技术也提供用作抗肿瘤联合化学治疗药物的CCI-779和EKB-569联合药物，其中CCI-779或EKB-569或者CCI-779和EKB-569两者的剂量都为亚治疗有效剂量。本专利技术所用的术语“治疗”是指通过给罹患肿瘤疾病的哺乳动物提供有效量的一种CCI-779和EKB-569联合药物而治疗所述哺乳动物，以抑制所述哺乳动物的肿瘤生长、根除肿瘤或减轻所述哺乳动物的痛苦。本专利技术所用的术语“提供”就提供所述联合药物而言是指直接给予所述联合药物或者给予所述联合药物中一种或两种组分的前药、衍生物或类似物，以在生物体内生成有效量的所述联合药物。CCI-779的制备方法描述于美国专利5,362,718，所述专利通过引用结合到本文中。CCI-779的改进制备方法公开于美国专利申请SN09/670,358，所述专利申请通过引用结合到本文中。如果将CCI-779用作抗肿瘤药，则考虑在每日一次的给药方案(每隔2-3周，连续每日给药5天)中，首次静脉内输注剂量在约0.1mg/m2至100mg/m2之间；而在每周一次的给药方案中，首次静脉内输注剂量在约0.1mg/m2至1000mg/m2之间。口服或静脉内输注是优选的给药途径，其中更优选静脉内输注。EKB-569可以依照美国专利6,002,008中描述的方法来制备，所述专利通过引用结合到本文中。EKB-569的优选制备方法在本文中提供。当将EKB-569用作抗肿瘤药时，则考虑首次口服剂量在1mg/天至100mg/天之间。根据患者的耐受性，EKB-569可以每日给予达一个治疗期，例如14天，然后进入休息期(不给予药物)，或者可以在连续给药的基础上给予一个较长治疗期(例如6个月或更长时间)。CCI-779+EKB-569联合药物的抗肿瘤活性在体外标准药理学实验方法中得到证实；下面概述所用方法和所得结果。细胞增殖方本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物：＊＊＊。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SK拉宾兰，JJ小吉邦斯，JL康斯丁，邱瓦伦，S戴尼奥特，SM邓肯，S伊拉，任建新，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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