氨基巴豆基化合物的制备方法技术

本发明专利技术是关于一种用于制备４－［（３－氯－４－氟苯基）氨基］－６－｛［４－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）－１－氧代－２－丁烯－１－基］氨基｝－７－（（Ｓ）－四氢呋喃－３－基氧）－喹唑啉以及相关的氨基巴豆基化合物的改良方法，以及用作医药活性物质的４－［（３－氯－４－氟苯基）氨基］－６－｛［４－（Ｎ，Ｎ－二甲基氨基）－１－氧代－２－丁烯－１－基］氨基｝－７－（（Ｓ）－四氢呋喃－３－基氧）－喹唑啉的适宜的盐的制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于一种制备氨基巴豆基化合物(aminocrotonyl)例如4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉及其生理上可接受的盐，特别是4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉马来酸氢盐的改良方法，以及4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉马来酸氢盐，及其用于制备药物组合物的用途。4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉具有如下结构 并且是由WO 02/50043所已知的，该文献描述了具有重要药理学性质的化合物，其药理性质特别包括对通过酪氨酸激酶所介导的讯号传递具有抑制效果以及对通过表皮生长因子受体(EGF-R)所介导的讯号传递具有抑制效果。因此，此种类型的化合物适用于治疗疾病，特别地适用于治疗肿瘤疾病，肺部与呼吸道疾病以及胃肠道与胆管以及胆囊疾病。WO 02/50043公开了一种制备方法，其中氨基巴豆基化合物(IV)诸如4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉是在单釜反应中从相应的苯胺组分(II)、溴代巴豆酸(III)、草酰氯以及仲胺所制备的(参阅附图说明图1)。图1 在该方法中产率至多为50％。此外，通常通过柱层析实施纯化。因此制备4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的方法不适用于大规模工业化生产。此外，该方法的缺陷在于溴代巴豆酸无法由商业途径大量购得，以及相应的溴代巴豆酸甲酯仅能以大约80％的纯度获得。此等情形亦对该方法用于4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的工业化生产时的适用性产生不利的影响。鉴于已知生产方法的上述缺陷，本专利技术的任务在于提供一种可生产氨基巴豆基芳基酰胺，特别是4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的方法，该方法使用可容易地获得的高纯度起始原料，并且不需要使用任何重大的技术。因此，该新方法还应适用于工业规模级的合成并且因此适用于商业应用。该任务是通过根据本专利技术的用于制备4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉以及其他的氨基巴豆基化合物的方法实现。除了能够高产率地在工业上实施之外，根据本专利技术的合成方法还具有化学纯度非常好以及小于0.1％的低顺式含量的优点。根据图2，在根据本专利技术的方法中，相应的氨基芳基化合物(V)与二-(C1-4-烷基)-膦酰乙酸，较佳为与二乙基膦酰乙酸，通过相应的活化后，在适宜的溶剂中发生反应，该活化较佳为利用1，1-羰基二咪唑、1，1-羰基二-三唑或者丙烷膦酸酐，尤佳为利用1，1-羰基二咪唑。所使用的溶剂可以为例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙酸乙酯。可以通过任何可能的酰胺连接方法实施活化，亦即，例如使用1，1-羰基二咪唑、1，1-羰基二-三唑、DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)、EDC(N′-(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)、噻唑烷-2-硫酮或者可能通过使用亚硫酰氯将其转化为相应的酰基氯。若需要，活化作用可以使用有机碱例如三乙胺或吡啶实施，同时可以另外加入DMAP(二甲基氨基吡啶)。适宜的溶剂包括DMF、THF、乙酸乙酯、甲苯、氯化烃或其混合物。在下列化学式中X表示次甲基或氮原子，Ra表示苯甲基、1-苯乙基或者3-氯-4-氟苯基以及R1表示直链的或者支链的C1-4-烷基。该方法较佳地用于化合物，其中X表示氮原子，Ra表示3-氯-4-氟苯基以及R1表示乙基。图2 a)二-(C1-4-烷基)-膦酰乙酸，活化试剂使用适宜的有机或者无机碱，使由此以高产率高纯度地获得的芳基酰胺(V1)与相应的2-氨基乙醛发生Wittig-Horner-Emmons反应(图3)。该反应可以直接实施或者在分离化合物(VI)之后，例如通过加入例如叔丁基甲基醚来沉淀而实施该反应。适宜的碱包括例如DBU(1，5-二氮杂双环壬-5-烯)、氢氧化钠以及氢氧化钾，其中较佳地为氢氧化钠以及氢氧化钾并且尤佳地为氢氧化钾。除了醛之外，可以使用能够从中释放出醛(事先释放或者就地释放)的相应的等价物，例如其水合物或者缩醛。图3 b)醛，碱，THF/水所使用的缩醛可以是例如如下一般类型的化合物 其中R2至R5各自表示直链的或者支链的C1-C4-烷基，且这些基团可以是相同的或者不同的。较佳地R3以及R4各自表示甲基，以及R2以及R5各自表示乙基。然后可以通过实质上已知的方法将如此所获得的化学式(VII)的氨基巴豆基芳基酰胺，例如化学式(I)的4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉，转化为其盐，特别地是其生理上可接受的盐。较佳地可以将其转化为富马酸盐、酒石酸盐或者马来酸盐。尤佳的选择是结构式(Ia)的4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的马来酸氢盐以及如图4所示的将4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉转化为其马来酸氢盐。为此，将化合物(I)溶解于适宜的溶剂中，如例如甲醇、异丙醇、正丁醇或者乙醇，视需要加入水，较佳为加入乙醇，并且与结晶马来酸或者马来酸溶液混合，并加热。当使用乙醇作为溶剂时，较佳地在60与75℃之间的温度下使用乙醇马来酸溶液实施上述步骤。所选择的反应条件较佳地能够使得所需要的盐尽可能迅速地被结晶出来。较佳地，使用大约2当量的马来酸。在已经开始出现结晶之后，将该混合物冷却至室温，搅拌并将由化合物(Ia)所组成的晶体分离出来。图4 c)马来酸，乙醇可以根据例如文献中所已知的方法制备化学式(V)的起始化合物。可以从商业上可获得的3-氟-6-硝基苯酚(XIV)起始，经过烷基化、将氟原子交换为氨基并且与乙氧基丙烯酸酯、乙氧基亚甲基-氰基乙酸酯或者乙氧基亚甲基-丙二酸酯反应得到化学式(V)的喹啉组分，其中X＝CH(图5a)。然后将通过此方法获得的化合物(XVII)如图6喹唑啉类似物中所描述转化为化合物(XVIII)。图5a 为制备化合物(V)，其中X＝N，使用下述程序以商业上可获得的4-氯-邻氨基苯甲酸(VIII；X＝Cl)为起始原料，通过与甲脒-乙酸酯反应得到喹唑酮(quinazolinone)(IX)，然后使用硫酸与浓硝酸氮化(图5b)。作为选择，还可以使用4-氟-邻氨基苯甲酸作为起始原料。图5b d)甲脒-乙酸酯e)H2SO4，浓HNO3。然后对如此获得的氮化产物的所需要的区位异构体(X)进行氯化反应，并且氯化产物(XI)与相应的胺进行原位反应(图6)。图6 f)SOCl2，乙腈g)RaNH2通过此方法所获得的式(XII)的化合物与(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃反应以形成化合物(XIII)。然后通过氢化化合物(XIII)或者图5a的化合物(XVIII)得到起始化合物(V)(图7)。图7 h)(S)-(+)-3-羟基-四氢呋喃i)H2本专利技术还关于4--6-{氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉马来酸氢盐。由于该盐仅存在一种结晶变型，并且是无水的以及特别稳定的，因此该盐特别适合用于医药应用。对于医药应用，活性物质不仅必须表现出所需要的活性，而且还必须符合其他的要求以允许其作为药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅶ）的化合物的方法：＊＊＊（Ⅶ）其中Ｘ表示次甲基或氮原子，Ｒ↓［ａ］表示苯甲基、１－苯基乙基或者３－氯－４－氟苯基，以及Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］表示直链的或者支链的Ｃ↓［１－４］－烷基，包括下述合成步骤：ａ）在经过相应的活化之后，使通式（Ⅴ）的化合物与二－（Ｃ↓［１－４］－烷基）－膦酰乙酸在适宜的溶剂中发生反应，＊＊＊（Ⅴ）其中Ｘ表示次甲基或者氮原子，以及Ｒ↓［ａ］表示苯甲基、１－苯基乙基或者３－氯－４－氟苯基，以及ｂ）使用适宜的有机或者无机碱，使所得的通式（Ⅵ）化合物＊＊＊（Ⅵ）其中Ｘ表示次甲基或者氮原子，Ｒ↓［ａ］表示苯甲基、１－苯基乙基或者３－氯－４－氟苯基，以及Ｒ↑［１］表示直链的或者支链的Ｃ↓［１－４］－烷基，与下式的醛或者与相应的醛的等价物发生反应＊＊＊其中Ｒ↑［３］以及Ｒ↑［４］各自表示直链的或者支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，而这些基团可以是相同的或者不同的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃纳拉尔，雷纳索伊卡，克里斯琴库林纳，于尔根施诺贝尔特，彼得西格，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]