本发明专利技术涉及一类树型大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途。该顺磁性金属配合物是由以１，４，７，１０－四氮杂环十二烷为核的树型大分子作为载体，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子包括原子序数为２１到２９、４２、４４或５７到７１的金属元素的＋２或＋３价离子形成的顺磁性金属配合物构成的，可用于人体或其他哺乳动物体的淋巴系统、心血管系统的磁共振成像分析以及Ｘ－射线ＣＴ、超声波成影像医学成像诊断。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类树型大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途，具体说是以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的树型大分子为载体，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子作用形成的树型大分子顺磁性金属配合物及其它们的合成方法和用途。本专利技术属于医药学、化学
技术介绍
磁共振成像是一项先进医学影像诊断技术，磁共振成像造影剂是这一技术的重要组成部分，可缩短成像时间，用来提高成像对比度和清晰度。(Chem.Rev.，1987，87，901)。现在临床常用磁共振成像造影剂如马根维显Magnevist(Gd-DTPA)在体内存留时间短，不具有组织或器官选择性或靶向性。目前国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向之一是高分子化和器官、组织靶向性的造影剂(Radiology，1997，203，297)。其中器官靶向性造影剂可使造影剂富集于特定的器官或组织，持续时间较长，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，造影效果好，用药量低，毒性小。这类造影剂主要用于肝、胃、肺、脾、肿瘤等器官或组织的造影。如国外已进入临床试验的亲肝胆的造影剂Gd-EOB-DTPA，Gd-BOPTA，Gd-DPDP。大分子造影剂，与马根维显等小分子MRI造影剂相比，前者分子尺寸较大，透过毛细血管速率较慢，分子的旋转速率较低，能提高弛豫率，减少用药量，降低毒性。而且借助多糖、多肽、抗体、维生素等分子的特殊生化性质可使造影剂富集于特定组织，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。国外研究的大分子造影剂大多是将小分子MRI造影剂偶联到天然或合成的大分子载体上形成的，如白蛋白-Gd-DTPA，葡聚糖-Gd-DTPA，聚赖氨酸-Gd-DTPA以及以聚乙二醇单甲醚改性的聚赖氨酸-Gd-DTPA。
技术实现思路
本专利技术的目为了克服现有大分子造影剂存在的缺点，提供一类树型大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途，用开链的或环状的多氨多羧酸化合物进行结构改造，通过酰胺键或其它类型的间隔基引入树型大分子表面胺基，从而合成大分子造影剂配体；然后将造影剂配体与顺磁性金属离子配合，配体期望获得弛豫率高，亲水性好，对淋巴系统、心血管系统具有靶向性的新一类实用大分子磁共振成像造影剂。树型大分子顺磁性金属配合物，其具有以下列结构以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的第1代至第f代树型大分子作为载体，f为2至20的整数，第1代用G1，第f代用Gf，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物，顺磁性金属离子包括原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子，所述的配体具有式1的化学结构式 式1其中这类树型大分子以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核，通过丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的酰胺化重复反应所得，其中 代表1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核的结构；第1代树型大分子G1代表 结构，即为 结构；第2代G2代表 结构；第3树型大分子至20代分别用G3至G20，树型大分子如式1结构依次类推；A具有式2或式3代表的化学结构式 式2 式3其中Q是氧原子、硫原子，NH或者N(CR3R4)X代表的基团；X是氢原子、烷基或者-(CR3R4)qCOOH基团；D是COOH；Y是-(CR1R2)m-、-(SR1R2)m-、-(OR1R2)m-或-(NR1R2)m-基团；R1、R2、R3和R4分别代表氢原子、烷基、芳基或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；m是氢离子、铵离子、正1价金属离子或多价金属离子的分数；p是2、3或者4，r是0到10的整数，q为1或者2；在树型大分子磁共振成像造影剂分子中，A的摩尔含量分别占树型大分子原有表面伯胺基的1-99％，其中A的摩尔含量与树型大分子未反应表面伯胺基的摩尔含量的总和为100％。式1配体中A具有以下式4或式5的结构式 式4 式5Q为氧原子、硫原子、NH或者N(CR3R4)COOH基团；n为自然数，r是0到10的整数。式1配体中A具有以下结构式 式1配体中A具有以下结构 式1配体中A具有以下结构 式1配体中A具有以下结构 一种合成树型大分子顺磁性金属配合物的方法，该方法按以下步骤进行(1)树型大分子的制备以1，4，7，10-四氮杂环十二烷为核，通过丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的酰胺化重复反应制得；(2)将含有多氨多羧酸化合物的活性衍生物与树型大分子共价键连形成配体；(3)再将上步形成的配体化合物与顺磁性金属离子配合，顺磁性金属离子为原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的+2或+3价离子，顺磁性金属离子进一步选Gd3+、Mn2+、Cr3+、Fe3+、Co2+、Ni2+、La3+、Tc2+或Cu2+，形成金属顺磁性金属配合物，且配体与顺磁性金属离子按1∶1摩尔比形成顺磁性金属配合物，所述的活性衍生物为单环酸酐、双环酸酐、混合酸酐、活性酯、酰氯或酰溴。所述的树型大分子顺磁性金属配合物用作对人或其他哺乳动物的淋巴器官、淋巴管、淋巴系统、心血管系统的磁共振成像造影剂。所述的树型大分子顺磁性金属配合物用于制造一种磁共振成像造影剂，该造影剂由顺磁性金属配合物与至少一种药用载体或赋形体组成，造影剂中的顺磁性金属配合物重量百分含量为0.1-15％。所述的药用载体为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水；所述的赋形体为磷脂、明胶、淀粉或糖浆，药用载体或赋形体的浓度为0.001-5.0M。所述的磁共振成像造影剂还加入pH调节剂、电解质、灭菌粉剂、抗氧剂或稳定剂。在上述配体化合物合成反应在水溶液或有机溶剂中进行。其中有机溶剂有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶、三乙胺、四氢呋喃、二氧六环或者由它们中的任两种或多种构成的混合溶剂。反应温度取决于反应原料的性质，一般为-20℃到120℃范围内，较适宜的反应温度为-5℃到70℃。还可以在反应过程中通入惰性气体如氮气或氩气来保护，这样对反应有利。合成上述配体化合物中的制备过程中，有时需要保护原料中不需要反应的基团比如羟基、胺基，可用已知的方法加以保护，反应后再脱去保护基。这些方法在《有机化学中的保护基团》(赵知中等编译，科学出版社，北京1984)等专著中有描述。将合成配体化合物，分别与原子序数为21到29、42、44或57到71的金属元素的二价或三价离子的氧化物、碳酸盐、醋酸盐、氢氧化物或氯化物在水相或极性有机溶剂中反应制得树型大分子顺磁性金属配合物。反应温度可以根据不同反应物而改变，一般反应温度范围为20℃-120℃，较适宜的温度是20℃-80℃。极性有机溶剂可以是醇类、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或吡啶。水溶性的顺磁性金属配合物通常制成浓度为0.1-0.5M，pH值为6.5到8.0的水溶液。脂溶性的顺磁性金属配合物通常将其与磷脂等生物分子配制成一定浓度的脂质体。对于形成顺磁性金属配合物后总电荷数不为零的情况，可用生理相容性的阳离子特别是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或有机衍生物如N-甲基葡萄糖胺、氨基酸、吗啉、醇胺或用生理相容性的阴离子比如氯离子、硫酸根、磷酸根或有机酸根平衡其所带电荷，调节溶液的pH值在6.5到8.0范围内。反应产物可用本文档来自技高网...
【技术保护点】
树型大分子顺磁性金属配合物，其具有以下列结构：以１，４，７，１０－四氮杂环十二烷为核的第１代至第ｆ代树型大分子作为载体，ｆ为２至２０的整数，第１代用Ｇ１，第ｆ代用Ｇｆ，侧链含有开链的或环状的多氨多羧酸化合物的配体与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物，顺磁性金属离子包括原子序数为２１到２９、４２、４４或５７到７１的金属元素的＋２或＋３价离子，所述的配体具有式１的化学结构式＊＊＊式１其中这类树型大分子以１，４，７，１０－四氮杂环十二烷为核，通过丙烯酸甲酯 的加成和乙二胺的酰胺化重复反应所得，其中＊代表１，４，７，１０－四氮杂环十二烷为核的结构；第１代树型大分子Ｇ１代表＊＊＊结构，即为＊＊＊结构；第２代Ｇ２代表＊＊＊结构；第３树型大分子至２０代分别用Ｇ３至Ｇ２０，树型大分子如式１结构依次类推；Ａ具有式２或式３代表的化学结构式：Ｄ（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｑ］＊（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｐ］［Ｑ（ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｐ］］↓［ｒ］＊（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｑ］Ｄ式２Ｄ（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４ ］）↓［ｑ］＊（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｑ］Ｄ式３其中Ｑ是氧原子、硫原子，ＮＨ或者Ｎ（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）Ｘ代表的基团；Ｘ是氢原子、烷基或者－（ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］）↓［ｑ］ＣＯＯＨ基团；Ｄ是ＣＯＯＨ；Ｙ是－（ ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｍ］－、－（ＳＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｍ］－、－（ＯＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｍ］－或－（ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］）↓［ｍ］－基团；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别代表氢原子、烷基、芳基或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；ｍ是氢离子、铵离子、正１价金属离子或多价金属离子的分数；ｐ是２、３或者４，ｒ是０到１０的整数，ｑ为１或者２；在树型大分子磁共振成像造影剂分子中，Ａ的摩尔含量分别占树型大分子原有表面伯胺基 的１－９９％，其中Ａ的摩尔含量与树型大分子未反应表面伯胺基的摩尔含量的总和为１００％。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：鄢国平，王晓燕，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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