本发明专利技术涉及一种脂质体技术中使用的辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺新的制备方法。该制备方法是以二脂肪酰甘油酯为起始原料，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，得到化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脂质体技术中使用的辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺 新的合成方法。
技术介绍
脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观 察时发现的。磷脂分散在水中形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子 层，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971 年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。从此脂质体作为一种靶 向给药系统新剂型，开始引起全世界的关注。磷脂在脂质体技术中起着重要作用，磷脂包括天然磷脂与合成磷 脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I )属于合成磷脂中的一种，其中式(I ) 化合物中的RCOO表示饱和脂肪酸，其中R为Cn、 C13、 C15、 <:17的烷基。 目前已经成为脂质体技术中应用的新辅料。在现有的合成式(I )化 合物的路线中，都是采用Eibl,H.的合成方法，以D-甘露醇为起始原料, 先合成异亚丙基甘油醇(m)，然后与氯化苄反应，在分子中引入苄 基，再脱丙酮保护，生成3—苄基甘油醇(IV)。随后进行酯化反应得 到3 —苄基二脂肪酰甘油酯(V)。氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯 (II)，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，水解开环得到式(I )化合 物。<formula>formula see original document page 3</formula>、n， HO~i RCOO~iXHO--CH20HRCOO — CH2OBn LcHsOBn(in) (rv) (V)由式(n)化合物合成式(i)化合物的方法有两种，在(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.vol,75.1978.4074-4077)文献中， 一种方法是采用三步反应，式(n)化合物先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯，然 后与乙醇胺反应生成环状物，最后水解开环得到式(I)化合物。另 一种方法是采用四步反应，也是首先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯， 随后与乙二醇反应，得到的化合物再与溴化锂反应，生成磷脂酸溴化 酯，最后与氨水反应得到式(I)化合物。这两种方法都存在反应繁 琐，步骤太多等不足之处。
技术实现思路
本专利技术目的是克服现有技术存在的反应条件复杂、操作繁琐、收 率低等不足之处，提供一种化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)新的 制备方法。本专利技术提供的技术方案是式(n)化合物经过两步反应，先与三氯氧磷反应，再与乙醇胺反应，生成式(I )化合物。反应式为,，P0C13^00- 1 H2NCH2CH2OI^ =_RCOO- "3 ;Lch2OH"~CH20—lj>—CI " LCH20—p—。CH2CH2NH3CI &其中R代表Cu、 C13、 C15、 Cn的烷基。在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、四氢呋喃或者以上溶剂 的混合溶剂中，在三乙胺存在的条件下，式(II)化合物与三氯氧磷发生反应。式(II)化合物与三氯氧磷、三乙胺之间的摩尔比最好在l :1.1 2.5 : 1.5 3.5，式(II)化合物与有机溶剂之间质量体积比在1 :6 12，反应温度控制在-10 50度，以-5 35度较好， 一般在2 6小 时之间即可反应完全。反应完全后过滤，滤液减压浓縮。在上述有机 溶剂中，在三乙胺存在的条件下，浓縮后的产品与乙醇胺反应，式(II) 化合物与乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1 : 1.1 3 : 2 8，与有机溶剂的 质量体积比在l :3 10为好，控制温度在0 20度之间，反应10 50 分钟， 一般在15 40分钟即可反应完毕，然后过滤，减压浓縮就可得 到式(I )化合物粗品，粗品用石油醚、环己垸或者正己烷进行精制， 即可生成式(I )化合物。另外减压浓縮得到的固体经过水解也可得 到式(I )化合物粗品，粗品经过重结晶，即可生成式(I )化合物。 本方法步骤简单，简化了工艺，降低了生产成本。本专利技术提供的式(I )化合物的制备方法具有以下突出优点1、 本专利技术工艺不仅可以用于实验室内合成，更重要的是可以作为 工业化生产的技术进行大规模生产。2、 在由式(II)化合物制备式(I )化合物时，本工艺合成方法 简便，步骤较少，只有两步，极大的简化了工艺，降低了生产成本。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但不应构成对本专利技术的内 容的限制。实施例l:制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺将2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、0.51g(0.0033mol)三氯氧磷、0.45 g(0.0045mol)三乙胺溶于12ml二氯甲烷的溶液，温度-5度，然后反应6 h，反应停止后，过滤，滤液浓縮，得到浓縮液，再与0.20g(0.0033mo1) 乙醇胺、0.61g(0.006mol)三乙胺在3ml氯仿溶液中反应，温度0度，反 应40min，过滤，滤液浓縮，得到粗品。粗品用正己烷进行精制，得 到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺1.9 g。 1H-NMR(CDC13， Sppm): 0.88 (6H， t)， 1.22-1.26(56H， m)， 1,60 (4H， d)， 2.20-2.31(4H， m)， 3.21-3.23(2 H， m)， 4.0(2H， d)， 4.08-4.16(3H,m)， 4.35-4.36(lH，m)， 5.22(1H， s)，8.22 (3H， s)。实施例2:制备二棕榈酰磷脂酰乙醇胺将2g(0.0035mol)二棕榈酰甘油酯、1.34g(0.0087mol)三氯氧磷、1.21 g(0.012mol)三乙胺溶于24氯仿溶液中，温度控制在35度，然后反应2 h，反应停止后，过滤，滤液浓縮，得到浓縮液，再与0.55g (0.009 mol)乙醇胺、2.42g(0.024mol)三乙胺在20ml四氢呋喃溶液中反应，温 度20度，反应15min,过滤，滤液浓縮，得到粗品。粗品用环己垸进 行精制，得到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺2.1 g。 iH-NMR(CDC^， Sppm): 0.88 (6H， t)， 1.23-1.27(48H， m)， 1.64 (4H， d)， 2.27-2.32(4H， m)， 3.22-3.26(2H， m)， 4.1(2H， d),4.12-4.19(3H，m)， 4.36-4.38(lH，m)， 5.23(1 H， s)， 8.33 (3H， s)。实施例3:制备二豆寇酰磷脂酰乙醇胺将2g(0.004mo1) 二豆寇酰甘油酯、1.23g(0.008mol)三氯氧磷、1.01 g(0.01mol)三乙胺溶于14ml三氯乙烯溶液，温度20度，然后反应4h， 反应停止后，过滤，滤液浓縮，得到浓縮液，再与0.49g(0.008mol)乙 醇胺、2.02g(0.02mol)三乙胺在12ml氯仿溶液中反应，温度15度，反 应30min，过滤，滤液浓縮，得到粗品。粗品用石油醚进行精制，得 到二豆寇酰磷脂酰乙醇胺1.96g。 iH-NMR(CDCl3， 5ppm): 0.89 (6H， t)， 1,24誦L27(40H, m)， 1.60 (4H， d)， 2.20-2.32(4H， m), 3.21-3.23(2 H， m)， 4.0(2H， d)， 4.10-4.16(3H,m)， 4.36隱4.38(lH,m)， 5.23(1H， s)， 8.33本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的制备方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ代表Ｃ↓［１１］、Ｃ↓［１３］、Ｃ↓［１５］、Ｃ↓［１７］的烷基， 其特征在于：在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、四氢呋喃或者以上溶剂的混合溶剂中，在三乙胺存在的条件下，式（Ⅱ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅱ） 其中Ｒ如上所定义，与三氯氧磷发生反应，反应产物再与乙醇胺反应，得到式（Ⅰ）的化合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王金戌，吴立红，孟程军，郑利刚，陈玉洁，刘亚英，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]
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