3-(3＇-羟基)-丁基苯酞酯及其制法和用途制造技术

３－（３′－羟基）－丁基苯酞与酸反应所得的酯，其中酸可以是药学上可接受的无机酸或有机酸。酯通过试验证明，药效显著提高。部分酯可以继续与酸或碱反应成盐，以便增加水溶性，制备成注射制剂，通过试验证明，注射制剂无肌肉和血管刺激性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物医药领域，具体涉及3- (3'-羟基)-丁基苯酞衍生物、制法和用途。
技术介绍
丁苯酞为芹菜籽中提取的活性成分，中科院药物所首先发现它的新用途，对急性缺血性 脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。文献报道(王春华等:丁基苯酞在大鼠中代谢产物的研究药学学报1997， 32 (9): 641-646)， 丁基苯酞在体内 主要转化成两种代谢产物3- (3'-羟基)丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞3-羟基-3-丁基苯酞(Metabolite II、 Mil) 在尿中丁基苯酞原形与代谢产物的比值约为9: 91，脑组织中原型药与代谢产物的比值 约为44: 56，但脑中的代谢产物只有MI，没有MII。中国专利申请CN200410036628.3公开 了3- (3'-羟基)丁基苯酞能明显改善大鼠因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状；改善大鼠 因脑缺血引起的记忆障碍；减轻大鼠脑缺血引起的脑水肿；降低大鼠因脑缺血引起的脑卒中； 改善大鼠因脑缺血引起的能量代谢；增加脑血区脑血流；减小局部脑缺血大鼠脑梗塞面积并 减轻神经功能缺失症状；抗血小板聚集和抗血栓；预防和治疗痴呆。但是由于3-(3'-羟基) 丁基苯酞不溶于水，限制了其应用。本专利技术人经过了大量的实验研究，专利技术了水溶性好的3-(3'-羟基)丁基苯酞酯及盐，并进一步将其制备成注射剂，满足了临床的需求，其具有深 远的临床意义。
技术实现思路
本专利技术提供了 3- (3'-羟基)丁基苯酞的衍生物，及其制备方法和用途。本专利技术提供了3_ (3'-羟基)-丁基苯酞与酸反应得到酯，所述的酸是指药学上可接受 的无机酸或有机酸，无机酸选自硝酸、硫酸或磷酸。有机酸选自氨基酸甘氨酸、丙氨酸、 赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天门冬氮酸、谷氨酸、组氨酸、亮 氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、焦谷氨酸、色氨酸或缬氨酸；二元羧酸樟脑酸、苹果酸、拧檬酸、 马来酸、琥珀酸、草酸、戊二酸、乙二酸或丙二酸；双羟萘酸、羟基萘酸、龙胆酸、水杨酸、 羟基乙酸、扁桃酸、乳酸、4-乙酰胺基苯甲酸或烟酸。其中优选如式I所示的3- (3'-羟基)-丁基苯酞与甘氨酸成的酯优选如式11所示的3_ (3'-琥珀酸酯)-丁基苯酞:6 II 优选如式111所示的3_ (3'-磷酸)丁基苯酞本专利技术还提供了3- (3'-羟基)-丁基苯酞氨基酸酯的盐，按照常规技术将3- (3'-羟 基)-丁基苯酞氨基酸酯和硫酸、磷酸、磺酸或盐酸成盐，制备成水溶性好的盐。 其优选为如式^所示的3_ (3'-甘氨酸酯)丁基苯酞<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术还提供了 3- (3'-羟基)-丁基苯酞二元酸酯的盐，将3_ (3'-羟基)-丁基苯酞 二元酸酯和钾、钠、镁、或有机胺反应成盐，有机胺选自是氨丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、 甘氨酸、赖氨酸或精氨酸。其优选为如式V所示3- (3'-琥珀酸酯)-丁基苯酞的钠盐，<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术还提供了3_ (3'-磷酸)丁基苯酞与生理上可接受的碱反应所得到的盐，以解决 水溶性，碱选自钠、钾、镁或有机胺，有机胺选自赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、二 乙醇胺或三乙醇胺。其优选为如式￥1所示的3- (3'-磷酸二钠)丁基苯酞，其可以任选的以结晶水合物 的形式存在<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术还提供了含有3_ (3'-羟基)-丁基苯酞酯用于治疗缺血性脑卒中的药物组合物。其可以以口服制剂或注射制剂形式存在。本专利技术还提供了含有3- (3'-羟基)-丁基苯酞酯盐的用于治疗缺血性脑卒中的药物。 本专利技术还提供了3- (3'-羟基)-丁基苯酞酯在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。本专利技术还提供了 3- (3'-羟基)-丁基苯酞酯盐在制备治疗或预防缺血性脑卒中的药物中 的应用。本专利技术人通过大量的药效学实验证明MI成酯后口服给药时，药效相对MI有较大范围的提 高，并且所有的酯均显示出了这个特点。我们分析这是因为 一方面MI在3位上裸露的羟基 因为肝脏首过效应易被破坏，部分与葡萄糖醛酸结合，致使疗效降低，而成酯后在肝脏中由 于脱酸而保护了羟基的结构；另一方面成酯后吸收增加，生物利用度提高。这在药学上是非 常有益的。作为3- (3'-羟基)-丁基苯酞酯进一步专利技术，部分成酯后的化合物继续与酸或 碱成盐，以解决水溶性，可以制备成注射制剂。药效学实验表明，注射给药时，成盐后比之前药效增强。肌肉和血管刺激性实验表明，3- (3'-羟基)-丁基苯酞的酯进一步成盐后注射 给药，未见肌肉和血管刺激性，可以用于注射制剂。下面通过具体实施例进一歩说明本专利技术，但并不能用于解释为唯一限定本专利技术。 具体实施例方式实施例l: 3'-羟基丁基苯酞的制备於250ml三口圆底烧瓶中，加入150ml四氢呋喃与2860%的氢氧化钠，冷却至-5。C下搅 拌'这时加入13.4g (0. lmol)苯酞，保持温度在-5。C一0。C，搅拌反应30分钟。混合物呈 浅绿色溶液，这时滴入含16. 4g (0. lmol)的3-轻基溴代正丁烷的50ml四氢呋喃溶液，控制 滴速，使温度保持在O'C,滴入完毕后保持反应，TLC薄层使苯酞的原料点消失为止。这时滴 入8ml蒸馏水，把混合物加入300ml乙酸乙酯，用50ml饱和氣化钠溶液洗2次，再用50ml 水洗2次，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液浓縮至干，得近白色结晶性固体。在3(TC真 空烘箱中真空干燥，称重得15.2g，产，71%，熔点为45'C。其不溶于水，溶于甲醇、丙酮、 氯仿。lH-NMR(400MHz, CDC13 S ppm): 1. 14 1. 17( 3H'm ，H4' ), 1. 45 1. 70(1H， ra， H2' )， 1.86 2.24 (1H, m， Hl' )， 3. 74—3.82(1H, rti, H3' ), 5.46-5.50 (1H, m, H2) ， 7. 42—7. 44(1H, m ， Ar-朋)， 7 . 48 ( 1H， m, Ar-H8), 7 . 64 ( 1H, m, Ar-H7) ， 7. 78 7. 80 ( 1H ， m ， Ar-H9) 。 13C-NMR (400MHz， CDC13 S ,): 23.0, CH3， C4': 30.0， CH2， C2': 33.1, CH2, C 1' ; 66.4， CH， C3' ; 80.7, CH, C2; 121.3， CH, C9: 125.0， 'CH， C6; 125.4, C4; 128.6, CH， C8; 133.6， CH, C7: 149.3, C3: 170.6， C=0, C2。实施例2: 3- (3'-磷酸)丁基苯酞及其钠盐的制备在250ml三口烧瓶中，加入150mlN， N-二甲基甲酰胺与20ml吡啶，这时冷却至-10'C本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－（３′－羟基）－丁基苯酞与酸反应所得的酯，酸选自药学上可接受的无机酸或有机酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈文展，王伟，
申请(专利权)人：山东绿叶天然药物研究开发有限公司，广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]