本发明专利技术涉及3-正丁基苯酞(简称丁苯酞)及其衍生物的新用途，更具体而言是涉及该化合物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。采用了鱼藤酮立体定向注射制作偏侧帕金森病大鼠模型进行试验，结果表明该丁苯酞及其衍生物能有效地改善帕金森所引起的症状，具有神经保护作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-正丁基苯酞(简称丁苯酞)及其衍生物的新用途，更具体而言是涉 及该化合物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。
技术介绍
帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种常见的慢性进展性神经系统变性疾病， 其特征性的病理改变为黑质致密部多巴胺(Dopamine，DA)能神经元变性缺失。目前PD病 因不明，有关PD发病机制的学说主要包括氧化应激、线粒体功能障碍、钙超载、兴奋性氨基 酸毒性作用、细胞凋亡等。60岁以上人群患病率超过1%，并随年龄增长而增高。以左旋多巴为代表的替代治疗是目前PD的金标准，不但无法阻止疾病的自然进 程，而且长期使用后药效渐减，并伴有严重的副作用。因此，延缓PD变性过程的神经保护治 疗成为目前研究和探索的重点，目前较为公认的潜在神经保护剂包括司来吉兰、雷沙吉兰、 利鲁唑(Riluzole)、辅酶QlO (CoQlO)和神经营养因子等，但均未得到临床研究的证实。迄 今为止，所有的PD治疗均为对症治疗，无法阻止疾病的进展。寻找一种能减少DA能神经元 丢失，阻断或延缓疾病进程的药物，是目前亟需解决的难题。概括介绍一下丁苯酞及其衍生物的研究进展。丁苯酞又名芹菜甲素，是从芹菜籽 中分离出来的一种有效成分，已作为一种多靶点抗脑缺血药，它还具有改善线粒体功能，抗 氧自由基，降低细胞内钙水平以及抑制细胞凋亡等作用。中国专利CN03137457. 3公开了 左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途；中国专利CN200480029409. 0公开了左旋丁基 苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用；氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响(马轶 涛，中国药理学通报200(Feb ；16(1) 72 4)。但是现有技术没有教导丁苯酞及其衍生物 可以用于制备治疗帕金森病的药物。
技术实现思路
本专利技术一个目的是提供了丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中 的应用。其中丁苯酞及其衍生物的剂量占制备出的药物组合物的重量百分含量为 0. 001% -30%。优选 0.01-25 %，更优选 0. 1-15%。本专利技术的另一个目的是提供了一种用于治疗帕金森病的药物组合物，其特征在于 含有治疗有效量的丁苯酞及其衍生物以及药学可接受的载体。其中丁苯酞及其衍生物的剂 量占药物组合物的重量百分含量为0.001% -30%。优选0.01-25%，更优选0. 1-15%。本专利技术中所指的丁苯酞及其衍生物是指dl-3-n-丁基苯酞、l-3-n-丁基苯酞、氨 丁苯酞(GZ-02)、3-(2’ -氧代丁基)异苯并呋喃-1(3H)_酮、丙苯酞、戊苯酞、丁烯苯酞、乙 苯酞、3-(3’ -羟基)丁基苯酞等。本专利技术所述的含有治疗有效量的丁苯酞及其衍生物的药物组合物可以口服方法 或非肠道方法给药，口服方法给药可以是片剂、胶囊剂；非肠道给药可以是注射剂等。这些 制剂均是采用本领域技术人员所熟知的方法进行制备，为了制造片剂、胶囊剂所用的辅料是常规的淀粉、环糊精等，液体制剂包括植物油、PEG等。本专利技术公开的用于治疗帕金森病的药物组合物具有以下较好的技术效果如能干 预鱼藤酮PD大鼠模型的发病机制并改善其病理和行为学变化，具有神经保护作用。本专利技术 为临床上提供了一种疗效确切的治疗药物，能阻止或延缓帕金森病的进程，同时也是丁苯 酞继脑缺血适应症外的又一新的适应症。具体实施例方式以下用具体实施例来解释本专利技术，所述实施例不应被看做对本专利技术的限制，具体 保护范围应以权利要求书为准。实施例1 丁苯酞在鱼藤酮PD大鼠模型中进行观察给PD大鼠腹腔注射丁苯酞，观察丁苯酞对PD 大鼠行为学、中脑氧化应激水平和黑质DA能神经元的影响。一、实验材料1.药物丁苯酞，石药集团恩必普药业有限公司提供。2.试剂鱼藤酮、阿扑吗啡(APO)为Sigma公司产品；二甲基亚砜(DMSO)、酪氨酸 羟化酶(TH)单抗、SABC试剂盒为武汉博士德公司产品；GSH试剂盒、MDA试剂盒和SOD试剂 盒为南京建成公司产品。3.仪器大鼠脑立体定位仪，深圳瑞沃德公司；微量进样器(5 μ 1)，上海第三分析 仪器厂；721分光光度计，上海精密科学仪器有限公司；光学显微镜，NikonYSlOO。4.实验动物雌性SD大鼠体重200 MOg共50只，由华中科技大学同济医学院 实验动物中心提供。二、实验方法1.偏侧PD大鼠模型的制备动物经10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉，剪开 颅部皮肤，暴露颅骨，头颅水平位固定在立体定位仪上，参照包新民、舒斯云《大鼠脑立体定 位图谱》在右侧黑质致密部(SNpc)和右侧中脑腹侧被盖区(VTA)各注入3yg鱼藤酮(溶 于0. 5 μ 1 DMS0)。SNpc坐标前囟后5. Omm,中线右侧1. 8mm,颅骨平面下7. 8mm。VTA坐标 前囟后5. Omm,中线右侧0. mm，颅骨平面下7. 8mm。于鱼藤酮注射后3周，按0. 5mg/kg腹腔 注射APO诱发旋转，计数在30min内向左侧旋转的旋次。总旋次在210次以上的为合格PD 模型，共32只。2.动物分组及给药将合格的PD模型随机分为4组，每组8只其中1组为模型对 照组，另外3组为丁苯酞治疗组。从第4周开始，分别予生理盐水2. 0ml/kg, 丁苯酞20mg/ kg、40mg/kg、80mg/kg腹腔注射，每日一次连续14天。3.旋转行为观察腹腔注射给药结束后，每组大鼠分别按0. 5mg/kg腹腔注射APO 诱发旋转，观察其行为学变化，记录30min旋转次数并与给药前进行比较。4.中脑氧化应激水平测定旋转行为观察结束后，每组各取4只大鼠迅速断头取 脑，冰盘上分离出两侧中脑组织，吸水纸吸干称重后置于勻浆器内，按10%比例加入4°C生 理盐水，冰盘上充分勻浆，低温2000r/min离心6分钟，留上清弃沉淀，即得10%组织勻浆 液。核酸蛋白分析仪测定组织蛋白含量。参照试剂盒说明书测定GSH、MDA含量及SOD活 力。5. TH免疫组化旋转行为观察结束后，每组各取4只大鼠，麻醉后4%多聚甲醛灌 注固定，石蜡包埋切片。用TH单抗行黑质免疫组织化学染色，观察TH阳性细胞数量。每只 大鼠取注射点附近中脑黑质断面5张切片计数黑质TH阳性细胞数。6.数据统计学方法数据统计采用均值士标准差治疗前后及损毁侧与损毁对侧比较用t检验；组间差异用单因素方差分析进行检验，两两比较用q检验。三、实验结果(一 )旋转行为观察1.对照组和各治疗组治疗前旋转行为无明显差异(P > 0. 05)。2.与治疗前相比，治疗后对照组旋转次数增加，20mg、40mg组旋转次数减少，但 均无统计学意义(P >0.05)。80mg组治疗后较治疗前旋转次数减少，且有显著差异(P < 0. 05)。与对照组治疗后相比，80mg组治疗后旋转次数亦明显减少(P < 0. 01，表1)。表1各组大鼠旋转圈数比较(&S，n=8)权利要求1.丁苯酞及其衍生物作为制备治疗帕金森病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于丁苯酞及其衍生物的剂量占制备出的药物 组合物的重量百分含量为0. 001% -30%。3.根据权利要求2所述的含量，其特征在于丁苯酞及其衍生物的剂量占制备出的药物 组合物的重量百分含量优选0. 01-25本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．丁苯酞及其衍生物作为制备治疗帕金森病的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，黄憗，牛锋，黄金莎，曹菊林，郭海波，
申请(专利权)人：石药集团恩必普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：13
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