一类3‑烃基‑5,6‑二氧取代苯酞化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一类3‑烃基‑5,6‑二氧取代苯酞化合物及其制备方法和用途。苯酞类化合物的结构如式（Ⅰ）所示，其中，R1、R2和R3的定义如说明书和权利要求中所述。本发明专利技术的苯酞类化合物合成简便、稳定性和安全性均较好，具有显著的抗炎活性和神经保护作用，可用于制备预防和/或治疗神经系统疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类3-烃基-5,6-二氧取代苯酞化合物及其制备方法和用途，属于医药

技术介绍
神经炎症与许多神经系统疾病的病理进程密切相关。这些疾病涉及阿尔兹海默病、血管性痴呆、帕金森病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、糖尿病神经病变，以及缺血性脑卒中、出血性脑卒中、外伤引起的脑组织损伤等。此外，长期或过度的炎症反应还可能导致抑郁、焦虑等精神疾病。大脑中的炎症是由激活的小胶质细胞和反应性的星形胶质细胞所诱发的。这些细胞是脑内固有的免疫细胞，生理状态下在中枢神经系统内发挥清除病原微生物等外源物质及自身坏死细胞的作用，以维持神经组织内环境的稳定；病理状态下，胶质细胞在各种病原物质的刺激下持续激活，大量分泌多种炎性因子，如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和干扰素-γ等，形成病理级联反应，导致神经元损伤甚至死亡，诱发或加重神经系统病变。近年的研究发现，卒中后神经细胞释放的危险相关分子模式（DAMPs）—过氧化物还原酶家族（Prxs）丧失抗氧化活性，但能激活巨噬细胞TLR2/TLR4而介导神经炎性，是卒中后脑组织损伤的核心病理生理机制[NatureMedicine.2011,17:796;NatureMedicine.2012,18:858]。影响神经系统功能的另一个重要因素是机体物质和能量的供应不足或者失衡，尤其是脑血管病变导致的糖氧供应缺乏及其它物质能量代谢的失衡。例如，神经退行性病变的发生发展与糖尿病、肥胖、高胆固醇血症等糖脂代谢异常之间存在明显的正相关性。在发病早期，大脑对糖的利用及脑血流均出现明显下降，导致患者脑部微循环血流状态改变，限制了脑血流的代偿，使供给脑的氧气、葡萄糖等不足，最终造成神经系统物质能量代谢的紊乱，引发神经系统疾病。因此，抑制病理状态下的炎性因子过度释放，改善脑部的物质能量代谢是减轻神经损伤的重要干预策略。我国天然药物资源丰富，应用历史悠久，是现代药物研发的宝贵财富。对来源于传统药物的天然产物进行活性筛选与结构修饰至今仍是发现创新药物的有效手段。丁基苯酞（Butylphthalide，NBP）是从芹菜籽中提取得到的一种苯酞化合物。川芎、当归、藁本等也含有该成分。目前其人工合成的消旋体作为我国原创的新化学实体药物在临床上用于轻、中度急性缺血性脑卒中的治疗。研究表明，丁基苯酞具有显著的神经保护作用，能增加缺血区脑血流量和重构缺血区微循环、保护线粒体功能、抑制血小板聚集和血栓形成、改善全脑缺血后的能量代谢、减轻神经功能损伤的程度，涉及脑缺血病理的多个环节，对脑卒中具有显著的治疗效果。此外，丁基苯酞对阿尔兹海默病、血管性痴呆、帕金森病、糖尿病所致神经病变、记忆障碍、脑卒中、外伤性脑损伤、癫痫、抑郁症等许多神经系统疾病也具有一定的改善作用。然而丁基苯酞也存在一些不足。例如，该化合物为高沸点油状物，其精制纯化对生产设备的要求高；在体内不稳定，代谢清除快；常温下为油状物，不便于制备口服固体制剂，目前仅有软胶囊供口服使用；具有特殊气味，可能引起不适。研究发现，2-（α-羟基戊基）苯甲酸及其盐在血浆会快速发生关环反应生成丁基苯酞。将丁基苯酞与碱反应转化成前体药物，即2-（α-羟基戊基）苯甲酸及其盐，可以改善丁基苯酞自身水溶性差的缺陷。但是，2-（α-羟基戊基）苯甲酸及其盐，包括钾、钠、钙、镁、锌等无机盐和苄胺、吗啉、二乙胺等有机胺盐，往往存在结晶性差、吸湿性强、易分解、在酸性或中性环境下不稳定等缺点。此外，2-（α-羟基戊基）苯甲酸的钾盐或钠盐的水溶液呈碱性（通常pH>9），存在一定的生理刺激性。本专利技术人针对现有技术的不足，设计并合成了一系列的苯酞化合物，从中筛选到了活性更强、安全性更好、成药性质更佳的苯酞化合物。
技术实现思路
为克服丁基苯酞存在的缺陷和不足，获得更好的苯酞类药物，申请人提出了本专利技术。本专利技术的第一方面，提供一类苯酞化合物或其药学上可接受的溶剂化物、前体药物，其特征在于选自通式Ⅰ：(Ⅰ)其中：R1选自C3–C6烃基；R2、R3独立地选自氢、C1–C3烷基、乙酰基。本专利技术所述的“烃基”是指，直链或支链的脂烃基，包括烷基、烯基、炔基。本专利技术所述的“溶剂化物”是指，通式Ⅰ表示的化合物在结晶过程中，与一个或多个溶剂分子缔合而成的聚集体。溶剂分子可以为水或其它有机溶剂（如乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮等）。本专利技术所述的“前体药物”是指，通式Ⅰ表示的苯酞化合物与碱反应，发生内酯开环反应而生成的羧酸及其盐。上述的碱包括无机碱（如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等）、有机碱（如苄胺、吗啉、乙二胺、乙醇胺、哌嗪、胆碱、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺等）。上述的羧酸及其盐可在体内生理条件下转化成母体药物（通式Ⅰ表示的苯酞化合物）。在通式Ⅰ结构的基础上，本专利技术所述的苯酞化合物，其特征在于R1选自正丙基、正丁基、正戊基、2-烯丙基、2-烯丁基、3-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、1-甲基-2-烯丙基、2-甲基-2-烯丙基、1,1-二甲基-2-烯丙基、1,2-二甲基-2-烯丙基、3-甲基-2-烯丁基、2,2-二甲基-3-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、4-甲基-3-烯戊基、1-甲基-1-乙烯基、1-乙基-1-乙烯基、1-丙基-1-乙烯基、2-炔丙基、3-炔丁基；R2和R3独立地选自氢、甲基、乙酰基。本专利技术所述的苯酞化合物，进一步优选自以下化合物：C-1C-2C-3C-4C-5C-6C-7C-8C-9C-10C-11C-12C-13C-14C-15本专利技术的第二方面，提出的苯酞化合物可以通过如下方法制备得到：化合物1与HCl、37%甲醛溶液10~80℃反应4~12小时，得到化合物2。以CCl4或苯为溶剂，过氧化苯甲酰为催化剂，化合物2与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）20~100℃反应2~8小时，得到化合物3。化合物3与水20~100℃反应1~4小时，生成化合物4。化合物4与卤代烷的格氏试剂（如R1MgBr、R1MgCl等）反应生成目标化合物5。本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，它包含安全有效量的一种或多种苯酞化合物及其药学上可接受的溶剂化物、前体药物。本专利技术所述的“组合物”是指，通过将一种以上物质或组份混和而成的产品。本专利技术的组合物包含1wt%（重量百分比）至95wt%、优选地为10wt%至80wt%的第一方面所述的苯酞化合物及其药学上可接受的溶剂化物、前体药物，以所述药物组合物的总重量计。本专利技术所述的“安全有效量”是指，本专利技术的苯酞化合物的给药剂量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。本专利技术化合物的安全有效量可根据给药途径，患者的年龄、体重、疾病类型及其严重程度等变化。对于体重60kg的人而言，每日给药剂量通常为10mg至1500mg，优选地为30mg至600mg。可一次或分多次给药。作为优选的实施方案之一，该药物组合物可进一步加入一种或多种药学上可接受的载体制成药学上可接受的药物制剂。本专利技术所述的“药学上可接受的载体”是指，一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此是指，组合物中各组分能和本专利技术的苯酞化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低苯酞化合物的药效。药学上可以接受的载体包括糖（如蔗糖、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类苯酞化合物及其药学上可接受的溶剂化物、前体药物，其特征在于选自通式Ⅰ：(Ⅰ)其中：R1选自C3–C6烃基；R2、R3独立地选自氢、C1–C3烷基、乙酰基。

【技术特征摘要】
1.一类苯酞化合物及其药学上可接受的溶剂化物、前体药物，其特征在于选自通式Ⅰ：(Ⅰ)其中：R1选自C3–C6烃基；R2、R3独立地选自氢、C1–C3烷基、乙酰基。2.根据权利要求1所述的苯酞化合物，其特征在于R1选自正丙基、正丁基、正戊基、2-烯丙基、2-烯丁基、3-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、1-甲基-2-烯丙基、2-甲基-2-烯丙基、1,1-二甲基-2-烯丙基、1,2-二甲基-2-烯丙基、3-甲基-2-烯丁基、2,2-二甲基-3-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、4-甲基-3-烯戊基、1-甲基-1-乙烯基、1-乙基-1-乙烯基、1-丙基-1-乙烯基、2-炔丙基、3-炔丁基；R2和R3独立地选自氢、甲基、乙酰基。3.根据权利要求1所述的苯酞化合物，其特征在于包括以下化合物：C-1C-2C-3C-4C-5C-6C-7C-8C-9C-10C-11C-12C-13C-14C-15,一种药物组合物，其特征在于所述的药物组合物包含：（a）治疗有效量的选自权利要求1–3中任意一项所述的苯酞化合物及其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈雏，杜俊蓉，史梦琪，吴燕，毛晓娜，桑纳，王平汉，
申请(专利权)人：四川大学，四川省中医药科学院，
类型：发明
国别省市：四川;51