一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法，采用该方法制备的盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班，异构体的含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.1％；制备得到的药物组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。

An intermediate of tirofiban hydrochloride and the preparation method of tirofiban hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法。
技术介绍
盐酸替罗非班(Tirofibanhydrochloride)是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，对血小板Ⅱb/Ⅲa受体有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，无抗原性，不良反应少。盐酸替罗非班由美国Merck公司研发，并于1998年5月14日获美国食品药品监督管理局批准上市销售，商品名Aggrastat，临床上与肝素合用治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，以及用于冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。Merk公司专利CN1050832C公开了盐酸替罗非班的制备方法，L-酪氨酸在BSTFA(二甲基甲硅基-三氟乙酰胺)作用下和丁基磺酰氯反应得到N-丁磺酰基-L-酪氨酸。N-丁磺酰基-L-酪氨酸在碱性条件下和4-吡啶丁基氯缩合制备中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其特征在于，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％。/n

【技术特征摘要】
1.盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其特征在于，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％。


2.如权利要求1所述的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其特征在于，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.3％。


3.一种权利要求1或2所述的盐酸替非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐、催化剂、加入碱溶液，升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12-14小时；
B反应结束后，加入水、有机溶剂，用酸调节pH至5.5-6.5，静置分相，取有机相，减压浓缩得到N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸；
步骤A中，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选二甲亚砜；
步骤A中，所述的碱为氢氧化钠，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.8-5.0倍当量；
步骤A中，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠；
步骤B中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.9-4.5倍当量。


5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.9-4.2倍当量。


6.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸、4-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘延福，胡增龙，牛劲，齐军彩，汪涛，王晨光，
申请(专利权)人：石药集团恩必普药业有限公司，石药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13