二肽酶-Ⅳ抑制剂衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的二肽酶－Ⅳ抑制剂衍生物、其药学上可接受的盐、或其异构体：其中Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和／或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及二肽酶-IV (DPP-IV)抑制剂的化合物、其药学上可 接受的盐、其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化 合物在制备治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物中的 应用。2、
技术介绍
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类， 包括I型(胰岛素依赖型)、n型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的 病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗引起的。其特点为 由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白质、 脂肪、电解质和水的代谢紊乱。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的 生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病己经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人 群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。 其中，1型糖尿病患者占10%， 11型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要 的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。磺脲类降糖药物是最主要的糖尿病治疗药物，通过刺激P-细胞分泌更多的胰岛素，当它 无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，胰岛素浓度升高可导致刺激高胰岛素抗 性组织。双胍类能提高胰岛素的敏感性，使高血糖症有所缓和，但是两种双胍，苯乙双胍和 二甲双胍，都可以诱发乳酸中毒和恶心/腹泻。a-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物，通过抑制小 肠粘膜刷状缘a-葡萄糖苷酶的活性，减少低聚糖分解为单糖后再被吸收，可延缓餐后糖分的 吸收，抑制饭后血糖高峰，如阿卡波糖、米格列醇，但有肠道胀气、腹泻及其它副作用。其 他类降糖药物，如胰岛素增敏剂、胰岛素拮抗激素抑制剂、糖异生抑制剂、胰岛素样生长因 子、ISU分泌促进剂等。此外，我国在筛选降血糖中药进行了不少研究，天然药用植物中的 萜类、黄酮类、多糖类、多肽氨基酸、不饱和脂肪酸、生物碱、甾体和硫键化合物等成分均 具有一定的降血糖作用。Glitazones是最近公开的一类有效改善II型糖尿病多种症状的化合 物，是过氧化酶增值剂活化受体的激动剂。目前上市的此类化合物已经表现出严重的副作用。 以上大多数糖尿病治疗药物只能从一定程度上控制血糖，不能从根本上驱除病因及防止并发 症。DPP-IV的水解底物GLP-1、 GIP的缺乏将造成II型糖尿病。l)GLP-l是由小肠L细胞分 泌的一种肽类激素，其表达和活性受到严格的调控，食物消化时可促进GLP-1分泌，从而实 施其生理功能，主要是(l)诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌；(2)促 进胰岛P-细胞(分泌胰岛素作用)增殖分化，抑制e细胞凋亡；(3)抑制胰高血糖素(升血糖 作用)的分泌；(4)延迟胃排空，抑制食欲，减少食物摄取。这些功能都有利于降低餐后血糖 并使血糖维持在恒定水平。2)GIP是由小肠K细胞分泌的一种肠促胰岛素多肽，也称为抑胃 多肽，可以抑制胃酸分泌，促进胰岛素分泌，从而起到降低血糖的作用。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。上市的第一个DPP-IV的抑制剂是sitagliptin phosphate (磷酸西他列汀)，结构式如下，对DPP-IV具有选择性，不抑制DPP-8和DPP-9 的活性，有较好的安全性和可容许性，并且不会引起体重增加、引起水肿和低血糖风险。 Vildagliptin (维格列汀)是由诺华开发的口服DPP-IV抑制剂，已在欧洲多个国家上市，对 DPP-IV有较好的活性，但对DPP-7的选择性较差，结构式如下。FDPP-IV抑制剂品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV的抑制剂的药物 来满足临床用药。3、
技术实现思路
为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本专利技术人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-rv的抑制剂衍生物。本专利技术的技术方案如下本专利技术提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体 <formula>formula see original document page 7</formula>W取代或未被取代的苯基，其中，114选自:' 、个卤素原子取代或未被取代的CV6垸基， 『 、个卤素原子取代或未被取代的C"垸氧基，其中Ar代表被1-(1) 卤素，(2) 直链或支链的被P(3) 直链或支链的被P(4) -CN，或(5) 羟基； X选自N或CH; Y和Z独立的选自N或C-R5，其中，R5选自:(1) 氢原子，(2) -CN，(3) 直链或支链的被1 5个卤素原子取代或未被取代的C"垸基，或(4) 直链或支链的被1 5个卤素原子取代或未被取代的CL6烷氧基； R1、 ie和RS独立的选自氢原子或直链或支链的C^烷基。 优选的化合物为其中Ar代表被l 5个W取代或未被取代的苯基，其中，114选自(1) 氟原子，(2) 溴原子，(3) -CF3，或(4) -CN; X选自N或CH;Y和Z独立的选自N或C-R5， 其中，R5选自(1) 氢原子，或(2) 直链或支链的被1 5个卤素原子取代或未被取代的Cm院基； R1、 112和113独立的选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。进一步优选的化合物为其中，Ar选自(1) 苯基，(2) 2-氟代苯基，(3) 3,4-二氟苯基，(4) 2,4-二氟苯基，(5) 2,5-二氟苯基，(6) 2,4，5-三氟苯基，(7) 2-氟斗(三氟甲基)苯基，(8) 4-溴-2，5-二氟苯基，(9) 2-氰基-4，5-二氟苯基，(10) 4-氰基-2,5-二氟苯基，或(11) 5-氰基-2，4-二氟苯基； X选自N;Y和Z独立的选自N或C-R5， 其中，R5选自(1) 氢原子，(2) 甲基，(3) 乙基，(4) -CF3，(5) -CH2CF3，或(6) -CF2CF3;R1、 W和RS独立的选自氢原子或甲基。本专利技术所述"卤素原子"为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本专利技术所述"C,-6垸基"为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁 基、戊基、新戊基、己基等。本专利技术所述"C^烷氧基"为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁 氧基、正戊氧基、正己氧基等。更进一步优选的化合物如下 化学名称7--3-(三 氟甲基)-5，<formula>formula see original document page 9</formula>本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法:<formula>formula see original document page 9</formula>反应步骤步骤l化合物l的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ａｒ代表被１～５个Ｒ↑［４］取代或未被取代的苯基，其中，Ｒ↑［４］选自：　（１）卤素，　（２）直链或支链的被１～５个卤素原子取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷基，　（３）直链或支链的被１～５个卤素原子取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基，　（４）－ＣＮ，或　（５）羟基；　Ｘ选自Ｎ或ＣＨ；　Ｙ和Ｚ独立的选自Ｎ或Ｃ－Ｒ↑［５］，　其中，Ｒ↑［５］选自：　（１）氢原子，　（２）－ＣＮ，　（３）直链或支链的被１～５个卤素原子取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷基，或　（４）直链或支链的被１～５个卤素原子取代或未被取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基；　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立的选自氢原子或直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，赵红宇，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]