鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质制造技术

本发明专利技术的目的在于提供一种具有抑制Ｓ１Ｐ与其受体Ｅｄｇ－１（Ｓ１Ｐ↓［１］）结合的作用，作为药物有用的化合物。本发明专利技术提供式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用盐。【化１】式中，Ａｒ表示含有１～２个氮原子的单环式杂环，Ａ表示氧原子等，Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］分别表示碳原子或氮原子，Ｒ↑［１］表示氢原子、碳原子数１～６个的烷基等，Ｒ↑［２］表示碳原子数１～６个的烷基、碳原子数３～８个的环烷基等，Ｒ↑［３］表示碳原子数１～１８个的烷基等，Ｒ↑［４］表示氢原子、碳原子数１～６个的烷基，Ｒ↑［５］表示碳原子数１～１０个的烷基等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抑制有各种生理作用的鞘氨醇-l-磷酸与其受体之一Edg-l(内皮分化基因1型受体，Endothelial differentiation gene receptor type-1, SIPi)结合的作用的新型化合物、含有其作为有效成分的药物 及其合成中间体。
技术介绍
鞘氨醇-l-磷酸(以下称为SIP)是以鞘磷脂为代表的鞘脂类在细胞 内代谢生成的生理活性脂质，已知具有细胞分化诱导作用、细胞增殖促 进作用、细胞运动性的控制作用、细胞调亡抑制作用等多种作用，显示 血管新生、诱发心动过缓、活化炎症性细胞、活化血小板等生理作用(非 专利文献l)。作为SIP的受体，已经报道了 Edg画l ( SlPj) 、 Edg-3 ( S1P3) 、 Edg陽5 (S1P2) 、 Edg-6 (S1P4) 、 Edg-8 (S1P5)这5种亚型(非专利文献2)。 这些亚型中的一种，即Edg-1 (S1P0 ，在T细胞、树状细胞等免 疫细胞和血管内皮中大量表达，提示与SIP引起的T细胞游走(非专利 文献3)、肥胖细胞的游走(非专利文献4) 、 T细胞和B细胞由淋巴 器官移出(非专利文献5)、血管新生(非专利文献6)等密切相关， 参与克罗恩氏病、过敏性大肠炎、干燥综合症、多发性硬化病、全身性 红斑狼齊等自身免疫性疾病、风湿性关节炎、哞喘、特应性皮炎、脏器 移植后的排斥反应、癌、网膜症、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑 变性等疾病。因此，认为Edg-1 (SIP!)配体对于治疗或预防这些疾病有效。 以前，作为Edg-1 (SIP!)配体，已知某种噻吩衍生物(非专利文 献7)、磷酸衍生物(专利文献l、专利文献2、非专利文献8、非专利 文献9)和p塞唑烷衍生物(专利文献3)、羧酸衍生物(专利文献4、 5、 6、 8,非专利文献IO、 11)、具有氨基的衍生物(专利文献7)、吡咯 衍生物(专利文献9)。专利文献l: WO2002-18395专利文献2:特开2003-137894 专利文献3:特开2002-332278 专利文献4: WO2002-092068 专利文献5: WO2003-105771 专利文献6: WO2004-058149 专利文献7: WO2004-103279 专利文献8: WO2005-1058848 专利文献9: WO2005-123677非专利文献l: JBiolChem. 2004， 279: 20555; FASEBJ 2002, 16: 625;日本免疫学会总会*学术集会记录2003， 33: 2-J-W30-20-P 非专利文献2: Pharmacol Res 2003， 47: 401 非专利文献3: FASEBJ2002, 16: 1874 非专利文献4: JExpMed2004, 199: 959 非专利文献5: Nature 2004， 427: 355非专利文献6: JClin Invest 2000, 106: 951; Biocchim Biophys Acta 2002， 1582: 222非专利文献7: JBiolChem 2004, 279: 13839 非专利文献8: Bioorg Med Chem Lett 2003, 13: 3401 非专利文献9: JBiolChem. 2005; 280: 9833 非专利文献10: J Med Chem. 2004， 47: 6662 非专利文献ll: J Med Chem. 2005， 48: 6169
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抑制SlP与其受体Edg-l (S1PO 结合的作用，作为药物有用的具有新型骨架的化合物。本专利技术人为了找到Edg-1 (SIP!)的配体化合物进行了悉心研究， 结果发现下述式(I)化合物或其可药用盐可以实现该目的，从而完成了 本专利技术。以下说明式(I)化合物及作为其中间体的式(II)化合物(以下均 称为"本专利技术化合物")的方式。1.式(I)表示的化合物或其可药用盐。化1<formula>formula see original document page 17</formula>(式中，Ar表示含有1 ~2个氮原子的单环式杂环，该Ar可以被选自碳原子数1 ~ 6个的烷基、苯基和卣素原子的取代 基取代，Y1、 Y2、 丫3分别表示碳原子、或氮原子，A表示氧原子、硫原子、式-S02-表示的基团、或式-NR、表示的基 团(式中，116表示氢原子或碳原子数1~6个的烷基)，Rt表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1 ~ 6个的烷基、碳原子数3 ~ 8个的环烷基、碳原子 数2 8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、或苯基，W表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、或碳原子数3~8个的环 烷基，W表示(i)氢原子；(ii)碳原子数1-18个的烷基；(iii)可以 被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2~8个的烯基；(iv)可以被苯基取 代的碳原子数2-8个的炔基；(v)可以缩合苯环的碳原子数3~8个 的环烷基；(vi)被选自下述组中的取代基取代的碳原子数1 ~ 6个的烷 基[该组包括卣素原子、苯基(该苯基可以被选自苯基、氰基、卣素原子、 碳原子数1~6个的烷基、碳原子数1 6个的烷氧基、三氟甲基、曱氧 基羰基、碳原子数1 ~ 6个的烷硫基、二曱氨基、硝基和乙酰氨基中的1 ~ 5个基团取代)、碳原子数3-8个的环烷基、羟基、碳原子数l-6个 的烷硫基、碳原子数1~6个的烷氧基、苯曱氧基、苯氧基、三氟曱基、 二氟曱基、苯磺酰基、萘基、碳原子数7~10个的三环烷基、甲酯基(苯 基)曱基、二苯基甲基、l-苯基乙基、咪唑基、。引咮基、吡啶基、氧杂 环丁烷基、oxolanyl、甲基哌啶基、可以被碳原子数1 ~ 6个的烷基取代的哌溱基、苯曱基哌啶基、吗啉子基、2-氧代吡咯烷-l-基、2-氧代咪哇 烷-l-基、式-C02RU表示的基团(式中，R"表示氢原子或碳原子数l 6个的烷基)、下式表示的基团化2(式中，R12、 R"分别表示氢原子或碳原子数l 6个的烷基) 下式表示的基团化3—N、R15(式中，R14、 R"分别表示氢原子、碳原子数1~6个的烷基、苯基或 4-吡啶基羰基)以及式-COR"表示的基团(式中，R"表示碳原子数l 6个的烷基 或苯基)];(vii) oxolanyl、甲基哌啶基、或下式表示的基团；化4或者(viii)可以被取代的芳基，W表示氢原子、或可以被羧基取代的碳原子数1 ~6个的烷基， 115表示(i)碳原子数1-10个的烷基；(ii)碳原子数1 10个的烷基，且该烷基被选自下述组中的1-2个基团取代(该组包括碳原子数3~8个的环烷基、吡咬基、以及可以被选自囟素原子和碳原子数1 ~ 6个的烷氧基的1 ~ 2个基团取代的苯基、苯氧基或萘基)；Uii)碳原 子数3~8个的环烷基；(iv)碳原子数2~8个的烯基；(v)被苯基取 代的碳原子数2~8个的烯基；(vi)碳原子数2~8个的炔基；(vii) 被苯基取代的碳原子数2~8个的炔基；或者(viii)可以被取代的芳基， 但是Ar为可以被碳原子数1-6个的烷基取代的下式所示基团时，R5 不是碳原子数1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用盐。　【化１】　＊＊＊　｛式中，Ａｒ表示含有１～２个氮原子的单环式杂环，　该Ａｒ可以被选自碳原子数１～６个的烷基、苯基和卤素原子的取代基取代，　Ｙ↑［１］、Ｙ↑［２］、Ｙ↑［３］分 别表示碳原子、或氮原子，　Ａ表示氧原子、硫原子、式－ＳＯ↓［２］－表示的基团、或式－ＮＲ↑［６］－表示的基团（式中，Ｒ↑［６］表示氢原子或碳原子数１～６个的烷基），　Ｒ↑［１］表示氢原子、可以被选自下述组中的取代基取代的碳原子数 １～６个的烷基［该组包括羟基、卤素原子、碳原子数１～６个的烷氧基（该烷氧基可以被苯基取代）和苯基（该苯基可以被选自卤素原子和碳原子数１～６个的烷基的取代基取代）］、碳原子数３～８个的环烷基、碳原子数２～８个的烯基、碳原子数２～８个的炔基、或苯基，　Ｒ↑［２］表示氢原子、碳原子数１～６个的烷基、或碳原子数３～８个的环烷基，　Ｒ↑［３］表示（ｉ）氢原子；（ｉｉ）碳原子数１～１８个的烷基；（ｉｉｉ）可以被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数２～８个的烯基；（ｉｖ）可以被苯基取代 的碳原子数２～８个的炔基；（ｖ）可以缩合苯环的碳原子数３～８个的环烷基；（ｖｉ）被选自下述组中的取代基取代的碳原子数１～６个的烷基［该组包括卤素原子、苯基（该苯基可以被选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数１～６个的烷基、碳原子数１～６个的烷氧基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数１～６个的烷硫基、二甲氨基、硝基和乙酰氨基中的１～５个基团取代）、碳原子数３～８个的环烷基、羟基、碳原子数１～６个的烷硫基、碳原子数１～６个的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子数７～１０个的三环烷基、甲酯基（苯基）甲基、二苯基甲基、１－苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧杂环丁烷基、ｏｘｏｌａｎｙｌ、甲基哌啶基、可以被碳原子数１～６个的烷基取代的哌嗪基、苯甲基哌啶基、吗啉子基、２－氧代吡咯烷－１－基、２－氧代咪唑烷－１－基、式－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］表示的基团（式中，Ｒ↑［１１］表示氢原子或碳原子数１～６个的烷基）、下式表示的基团、　【化２】　＊＊＊　（式中，Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］分别表示氢原子或碳原子数１～６个的烷基） 　下式表示的基团　【化３】　＊＊＊　（式中，Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］分别表示氢原子、碳原子数１～６个的烷基、苯基或４－吡啶基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小野直哉，高山哲男，盐泽史康，片贝博典，薮内哲也，太田知己，小网武史，西川梨绘，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]