本发明专利技术提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Ａｂｌ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＬＫ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＲＫ、Ｃ－ｋｉｔ、ｃ－ＲＡＦ、ＣＳＫ、ｃ－ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、Ｆｅｓ、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ、ＪＡＫ（２）、ＪＡＫ（３）、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＮＬＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲα、Ｒｏｓ、ＳＡＰＫ２α、ＳＧＫ、ＳＩＫ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２和ＴｒｋＢ激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本专利技术要求于2006年5月11日提交的美国临时专利申请60/799,779的优先权利益。该申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
技术介绍
专利
本专利技术提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与激酶活性异常或失控有关的疾病或紊乱、特别是涉及Abl、Bcr-Abl、Bcr-Abl(T315I)、ALK、BLK、BMX、BRK、C-kit、c-RAF、CSK、c-SRC、EGFR、Fes、FGFR3、Flt3、Fms、Fyn、IGF-1R、IR、JAK(2)、JAK(3)、KDR、Lck、NLK、p70S6K、PDGFRα、Ros、SAPK2α、SGK、SIK、Syk、Tie2和TrkB激酶异常激活的疾病或紊乱的方法。 背景 蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在调节广泛多样的细胞过程和维持对细胞功能的控制方面起关键作用。这些激酶非限定性的部分名单包括受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体trkB、Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3；非受体酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(如MKK4、MKK6等)和SAPK2α、SAPK2β和SAPK3。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性紊乱以及免疫和神经系统不恰当的激活导致的疾病。 本专利技术的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，因此预期可用于治疗与激酶相关的疾病。 专利技术概述 在一个方面，本专利技术提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及这类化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)， 其中， A选自CR5a和N；其中R5a选自氢、C1-6烷基和C3-8杂环烃基-C0-4烷基；其中所述的R5a的杂环烃基任选被C1-6烷基取代； B选自CR5b和N；其中R5b选自氢和C1-6烷基； n选自1、2、3和4； m选自0和1； R1选自氢和-X1C(O)OR6；其中X1选自价键和C1-6亚烷基；且R6选自氢和C1-6烷基； R2选自C1-6烷基、C3-8杂环烃基-C0-4烷基、C3-12环烃基-C0-4烷基和-X2NR7aR7b；其中X2选自价键和C1-6亚烷基；且R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；其中R2的任意杂环烃基任选被C1-6烷基取代； R3选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基； R4选自-OR9、-NR8aC(O)NR8bR9、-C(O)NR8bR9、-NR8aC(O)R9、-C(O)OR8a和-C(O)NR8aX3OR9；其中X3选自价键和C1-6亚烷基；R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；且R9选自C1-6烷基、C6-10芳基-C0-4烷基、C3-12环烃基和C1-10杂芳基；其中R9的任意芳基、杂芳基或环烃基任选被1-3个基团取代，所述基团独立地选自任选被C1-6烷基取代的卤代-C1-6烷基和C3-8杂环烃基； 或者R8b和R9与R8和R9连接的氮原子一起形成任选被C1-6烷基取代的C1-10杂环烃基。 在第二方面，本专利技术提供了含有与一种或多种适宜赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐的药物组合物。 在第三方面，本专利技术提供了治疗动物的其中抑制激酶活性、特别是抑制Abl、Bcr-Abl、Bcr-Abl(T315I)、ALK、BLK、BMX、BRK、C-kit、c-RAF、CSK、c-SRC、EGFR、Fes、FGFR3、Flt3、Fms、Fyn、IGF-1R、IR、JAK(2)、JAK(3)、KDR、Lck、NLK、p70S6K、PDGFRα、Ros、SAPK2α、SGK、SIK、Syk、Tie2和/或TrkB的活性可以预防、抑制或改善疾病的病理和/或症状的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或者它们的可药用盐。 在第四方面，本专利技术提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于在动物中治疗其中激酶的活性、特别是Abl、Bcr-Abl、Bcr-Abl(T315I)、ALK、BLK、BMX、BRK、C-kit、c-RAF、CSK、c-SRC、EGFR、Fes、FGFR3、Flt3、Fms、Fyn、IGF-1R、IR、JAK(2)、JAK(3)、KDR、Lck、NLK、p70S6K、PDGFRα、Ros、SAPK2α、SGK、SIK、Syk、Tie2和/或TrkB的活性对该疾病的病理和/或症状起作用的疾病。 在第五方面，本专利技术提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及它们的可药用盐的方法。 专利技术详述 定义 “烷基”作为基团和作为其它基团(例如卤素取代的烷基和烷氧基)的结构元件，可以是直链的或支链的。C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基等等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等等。 “芳基”表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合双环芳香环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。 “杂芳基”如上文芳基中定义，其中一个或多个环成员为杂原子。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。 “环烃基”表示含有指定数目环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环系。例如，C3-10环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。 “杂环烃基”表示如本申请所定义的环烃基，条件是一个或多个指定的环原子被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，被用于本申请来描述本专利技术化合物的C3-8杂环烃基包括吗啉代基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinylone)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺癸-8-基等。 “卤素”(或卤代基)优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。 “激酶名单”是包括如下激酶的激酶名单Abl(人)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora-A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP-K2、BRK、MEK1、CaMKII(大鼠)、Met、CDK1/细胞周期蛋白B、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c-kit、Pim-2、c-RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK-I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF-1R、Tie-2、IKKβ、TrKB、IR、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药用盐， ＊＊＊ 其中， Ａ选自ＣＲ↓［５ａ］和Ｎ；其中Ｒ↓［５ａ］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烃基－Ｃ↓［０－４］烷基；其中所述的Ｒ↓［５ａ］的杂环烃基任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代； Ｂ选自ＣＲ↓［５ｂ］和Ｎ；其中Ｒ↓［５ｂ］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基； ｎ选自１、２、３和４； ｍ选自０和１； Ｒ↓［１］选自氢和－Ｘ↓［１］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［６］；其中Ｘ↓［１］选自价键和Ｃ↓［１－６］亚烷基；且Ｒ↓［６ ］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↓［２］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］杂环烃基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烃基－Ｃ↓［０－４］烷基和－Ｘ↓［２］ＮＲ↓［７ａ］Ｒ↓［７ｂ］；其中Ｘ↓［２］选自价键和Ｃ↓［１－６］亚 烷基；且Ｒ↓［７ａ］和Ｒ↓［７ｂ］独立地选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；其中Ｒ↓［２］的任意杂环烃基任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代； Ｒ↓［３］选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↓［４］选自－ＯＲ↓［９］、－ＮＲ ↓［８ａ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［８ｂ］Ｒ↓［９］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［８ｂ］Ｒ↓［９］、－ＮＲ↓［８ａ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［８ａ］和－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［８ａ］Ｘ↓［３］ＯＲ↓［９］；其中Ｘ↓［３］选自价键和Ｃ↓［１－６］亚烷基；Ｒ↓［８ａ］和Ｒ↓［８ｂ］独立地选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；且Ｒ↓［９］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－１２］环烃基和Ｃ↓［１－１０］杂芳基；其中Ｒ↓［９］的任意芳基、杂芳基或环烃基任选被１－３个基团取代，所述基团独立地选自任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的卤代－Ｃ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烃基； 或者Ｒ↓［８ｂ］和Ｒ↓［９］与Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］连接的氮原子一起形成任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［１－１０］杂环烃基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：任平达，吴报根，张国宝，谢永平，B奥克拉姆，V尼库林，王霞，崔夏洵，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]
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