作为蛋白激酶抑制剂的经取代氰基吡啶制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物及其医药上可接受的盐、水合物和酯，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｘ如本文所定义。本发明专利技术还提供制造式（Ⅰ）化合物的方法及通过对哺乳动物（包括人类）投与治疗有效量的式（Ⅰ）化合物来治疗自身免疫疾病及炎症性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够抑制蛋白激酶的经取代3-氰基吡啶(亦称作烟腈)。本专利技术还涉及所述经取代氰基吡啶的制备方法及其使用方法。举例来说，本专利技术化合物可用于治疗诸如哮喘和关节炎等自身免疫及炎症性疾病。
技术介绍
蛋白激酶是可催化磷酸基团从三磷酸腺苷(ATP)到蛋白氨基酸残基(例如，酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸)转移的酶。这些蛋白激酶的调控对于包括增生及迁移在内的各种细胞性活动的控制来说十分重要。包括诸如哮喘、结肠炎、多发性硬化、牛皮癣、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及关节炎症等各种炎症性疾病及自身免疫疾病在内的许多疾病与受这些激酶介导的异常细胞性活动相关。参见，例如，撒列克-安达卡密(Salek-Ardakami)，S.等人(2004)，免疫学杂志(J.Immunology)，173(10)6440-47；马斯兰德(Marsland)，B.等人(2004)，实验医学杂志(J.Exp.Med)，200(2)181-89；谭(Tan)，S等人(2006)，免疫学杂志，1762872-79；撒列克-安达卡密，S.等人(2005)，免疫学杂志，175(11)7635-41；安德森(Anderson)，K.等人(2006)，自身免疫学(Autoimmunity)，39(6)469-78；希利(Healy)，A.等人(2006)，免疫学杂志，177(3)1886-93；孙(Sun)，Z.等人(2000)，自然(Nature)，404402-7；及菲豪弗(Pfeifhofer)，C.等人(2003)，实验医学杂志，197(11)1525-35。 一类丝氨酸/苏氨酸激酶是蛋白激酶C(PKC)家族。此激酶群组是由10个具有序列及结构同源性的成员构成。将所述PKC分成3个群组且包括经典、新颖及非典型同种型。θ同种型(PKCθ)是新颖钙依赖性PKC类型的成员(拜尔(Baier)，G.等人(1993)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，2684997-5004)。PKCθ在T细胞中高度表达(米斯查克(Mischak)，H.等人(1993)，欧洲生物化学学会联合会通讯(FEBS Lett.)，32651-5)且据报导在肥大细胞(刘(Liu)，Y.等人(2001)，白血球生物学杂志(J.Leukoc.Biol)，69831-40)、内皮细胞(马蒂拉(Mattila)，P.等人(1994)，生命科学(Life Sci.)，551253-60)及骨骼肌(拜尔，G.等人(1994)，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，225195-203)中有一定程度的表达。已经证实PKCθ在T细胞受体(TCR)介导的信号传导中起十分重要的作用(谭(Tan)，S.L.等人(2003)，生物化学杂志(Biochem.J.)，376545-52)。具体来说，已经观测到抑制PKCθ信号转导(如借助两种独立的PKCθ基因剔除小鼠细胞系所证实)可导致T细胞活化及介白素-2(IL-2)生成欠缺(孙(Sun)，Z.等人(2000)，自然(Nature)，404402-7；菲豪弗(Pfeifhofer)，C.等人(2003)，实验医学杂志，1971525-35)。还已经证实缺乏PKCθ的小鼠在Th2-依赖性鼠科哮喘模型中显示损伤性肺部炎症和气道高反应性(AHR)，不会影响病毒清除及Th1-依赖性细胞毒性T细胞功能(柏格-布朗(Berg-Brown)，N.N.等人(2004)，实验医学杂志，199743-52；马斯兰德(Marsland)，B.J.等人(2004)，实验医学杂志，200181-9)。损伤性Th2细胞响应可导致介白素-4(IL-4)及免疫球蛋白E(IgE)含量减少，造成AHR及炎症性病理生理状态。 还存在如下证据PKCθ参与IgE受体(FceRI)-介导的肥大细胞响应(刘(Liu)，Y.等人(2001)，白血球生物学杂志，69831-840)。在人类培养肥大细胞(HCMC)中，已经证实PKC激酶活性在FceRI交联后会迅速(在不足5分钟内)局限于膜(莆田(Kimata)，M.等人(1999)，生物化学生物物理研究学报(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，257(3)895-900)。检查源自野生型及PKCθ缺乏型小鼠的骨髓肥大细胞(BMMC)活体外活化的最新研究显示在FceRI交联后，与源自野生型小鼠的BMMC相比，源自PKCθ-缺乏型小鼠的BMMC产生更少量的介白素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)及介白素-13(IL-13)，表明PKCθ在肥大细胞细胞因子产生以及T细胞活化中起关键作用(夏莱特(Ciarletta)，A.B.等人(2005)，在2005年美国胸腔协会国际会议(American ThorasicSociety International Conference)时以海报展示)。 其它丝氨酸/苏氨酸激酶包括那些在由MAP激酶(MAPK)(例如，erk)和MAPK激酶(MAPKK)(例如，mek及其基质)组成的促细胞分裂蛋白激酶(MAPK)途径中的激酶。raf激酶家族的成员可磷酸化在mek上的残基。周期素依赖性激酶(cdk)(包括cdc2/周期素B、cdk2/周期素A、cdk2/周期素E及cdk4/周期素D以及其它)是可调节哺乳动物细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。额外的丝氨酸/苏氨酸激酶包括蛋白激酶A和B。这些激酶(称作PKA)或周期性AMP依赖性蛋白激酶和PKB(Akt)在信号转导途径中起重要作用。 可将酪氨酸激酶(TK)分为两类非跨膜TK及跨膜生长因子受体TK(RTK)。诸如表皮生长因子(EGF)等生长因子可结合其在细胞表面上的配偶体RTK的细胞外结构域，此可激活RTK，开始可控制各种细胞响应的信号转导链。除EGF外，还有若干其它RTK，包括FGFR(纤维母细胞生长因子(FGF)的受体)；flk-1(还称作KDR)及flt-1(血管内皮生长因子(VEGF)的受体)；及PDGFR(血小板源生长因子(PDGF)的受体)。其它RTK包括tie-1和tie-2、集落刺激因子受体、神经生长因子受体及胰岛素样生长因子受体。除RTK外，还有另一称为胞质蛋白或非受体TK的TK家族。所述胞质蛋白TK具有内在激酶活性，存于细胞质及细胞核中并参与各种信号传导途径。有许多非受体型TK，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk以及Src激酶家族(SFK)，其包括Src、Lck、Lyn、Fyn及其它。 某些吡啶及嘧啶衍生物已经被识别为激酶抑制剂。在与本专利技术化合物比较时，这些化合物的不同在于各位置的取代基的性质和布置。
技术实现思路
本专利技术涉及式I经取代3-氰基吡啶 及其医药上可接受的盐、水合物和酯，其中R1、R2和X定义为如本文所述。 本专利技术还涉及包括医药上有效量的一种或一种以上式I化合物(包括其医药上可接受的盐、水合物和酯)及医药上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。本专利技术的另一方面涉及制备式I化合物及其医药上可接受的盐、水合物和酯的方法。本专利技术还提供使用式I化合物及其医药上可接受的盐、水合物和酯的方法。在某些实施例中，本专利技术提供治疗诸如哮喘、结肠炎、多发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ或式Ⅰ’化合物：　＊＊＊　或其医药上可接受的盐、水合物或酯，其中：　Ｘ选自ａ）－ＮＲ↑［３］－Ｙ－，ｂ）－Ｏ－Ｙ－，ｃ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－Ｙ－，ｄ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［３］－Ｙ－，ｅ）－ＮＲ↑［３］Ｓ（Ｏ） ↓［ｍ］－Ｙ－，ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３］－Ｙ－，ｇ）－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［３］－Ｙ－，ｈ）－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｏ）－Ｙ－，ｉ）－ＮＲ↑［３］Ｃ（Ｓ）－Ｙ－，ｊ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｙ－，ｋ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｙ－及１）共价键；　Ｙ在每次出现时独立地 选自ａ）二价Ｃ↓［１－１０］烷基，ｂ）二价Ｃ↓［２－１０］烯基，ｃ）二价Ｃ↓［２－１０］炔基，ｄ）二价Ｃ↓［１－１０］卤代烷基及ｅ）共价键；　Ｒ↑［１］是视情况经１－４个－Ｙ－Ｒ↑［４］基团取代的苯基；　Ｒ↑［２］是Ｃ↓［６－１ ４］芳基或５－１４元杂芳基，其中每一基团视情况经１－４个独立选自－Ｙ－Ｒ↑［４］或－Ｏ－Ｙ－Ｒ↑［４］的基团取代；　Ｒ↑［３］选自ａ）Ｈ，ｂ）Ｃ↓［１－１０］烷基，ｃ）Ｃ↓［２－１０］烯基，ｄ）Ｃ↓［２－１０］炔基及ｅ）Ｃ↓［１－１０ ］卤代烷基；　Ｒ↑［４］在每次出现时独立地选自ａ）卤素，ｂ）－ＣＮ，ｃ）－ＮＯ↓［２］，ｄ）氧代基（ｏｘｏ），ｅ）－Ｏ－Ｙ－Ｒ↑［５］，ｆ）－ＮＲ↑［６］－Ｙ－Ｒ↑［７］，ｇ）－Ｎ（Ｏ）Ｒ↑［６］－Ｙ－Ｒ↑［７］，ｈ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ ］－Ｙ－Ｒ↑［５］，ｉ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｏ－Ｙ－Ｒ↑［５］，ｊ）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］ＮＲ↑［６］－Ｙ－Ｒ↑［７］，ｋ）－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－Ｒ↑［５］，ｌ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｙ－Ｒ↑［５］，ｍ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］－Ｙ－Ｒ↑［７］，ｎ）－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［６］－Ｙ－Ｒ↑［７］，ｏ）Ｃ↓［１－１０］烷基，ｐ）Ｃ↓［２－１０］烯基，ｑ）Ｃ↓［２－１０］炔基，ｒ）Ｃ↓［１－１０］卤代烷基，ｓ）Ｃ↓［３－１４］环烷基，ｔ）Ｃ↓［６－１４］芳基，ｕ）３－１４元杂环烷基及ｖ）５－１４元杂芳基，其中ｏ）－ｖ）各自视情况经１－４个－Ｙ－Ｒ↑［８］基团取代；　Ｒ↑［５］在每次出现时独立地选自ａ）Ｈ，ｂ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］，ｃ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］，ｄ）Ｃ↓［１－１０］烷基，ｅ）Ｃ↓［２－１０］烯基，ｆ）Ｃ↓［２－１０］炔基，ｇ） Ｃ↓［１－１０］卤代烷基，ｈ）Ｃ↓［３－１４］环烷基，ｉ）Ｃ↓［６－１４］芳基，ｊ）３－１４元杂环烷基及ｋ）５－１４元杂芳基，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚农丹尼尔王，阿玛诺斯沙斯特里普拉沙德，玛格达阿瑟兰，黛安娜哈里斯博斯谢利，鲁塞尔杜申，德里克塞西尔科尔，艾伦维斯纳，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]