具有NOS抑制作用的芳香族胺衍生物制造技术

＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊ （１） 通式（１）所示的化合物具有ＮＯＳ抑制活性，作为脑血管障碍治疗药等的医药很有用。（式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］表示氢原子等，Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］表示氢原子、低级烷基等，Ｒ↓［５］表示氢原子等，Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］表示氢原子、低级烷氧基等，Ａ表示可具有取代基的吡啶环等，ｍ、ｎ表示０或１的整数。）。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N取代的苯胺衍生物，更详细地说就是涉及以含有通式(1)所示化合物或其可能的互变异构体、立体异构体、旋光异构体及医药上允许的盐作为有效成分为特征的预防和治疗药物，该通式(1)表示的化合物具有一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制作用，能够抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)生成，对被认为与过剩的NO或NO代谢产物有关的脑血管障碍〔脑出血、蛛网膜下出血、脑梗塞(动脉粥样化血栓性梗塞、ラクナ梗塞、心源性栓塞症)、一过性脑缺血发作、脑浮肿〕、头部外伤、脊椎损伤、疼痛〔头痛(偏头痛、紧张性头痛、群发性头痛、慢性发作头痛)〕、帕金森氏病、阿茨海默病、痉挛、吗啡耐受和依赖、败血症休克、慢性关节风湿病、变形性关节炎、病毒性或非病毒性感染、糖尿病等有效。
技术介绍
本国因脑血管障碍的死亡数随着急性期治疗的发展而以1970年为界开始减少，但其作为成人疾病的死亡原因仍仅次于癌症处于第2位。另一方面，从涉及发病率的很多统计结果来看没有变化，从世界范围来看今后步入老年化社会，患者人数会大大增加。死亡率的下降和老龄化使慢性脑血管障碍增加，这对于患者个人及社会不用说是个很大的问题，而且因长期疗养从医疗经济性方面来看也将是国家的问题。占脑血管障碍中大部分的脑梗塞是因脑动脉栓塞，引起栓塞部位到末梢的供血不足而导致缺血状态。脑梗塞的慢性期症状大致是神经细胞脱落引起的症状，完全这些症状的治疗药或治疗方法的确立是极为困难的。因此，为提高对脑梗塞治疗成绩，如何实施以神经细胞保护为目的的急性期治疗，急性期到何时开始改善症状等问题说它们怎么重要都不夸张。但是，目前临床上所用的治疗药物是抗血小板药、抗凝药、血栓溶解药等，它们不具有直接的神经保护作用〔峰松一夫等，《medicina》(医学书院)32，1995；水泽英洋等，《内科》(南江堂)79，1997〕。所以，作为对于脑血管障碍、特别是脑梗塞的治疗方法，人们期望开发出和以前治疗药物作用机制完全不同的、具有全新作用机制的药物。NOS的亚型至少有三种的假说目前得到基因分析的有力支持。即，它们是神经细胞中构成性存在的钙依赖性nNOS(类型1)、血管内皮细胞中构成性存在的钙依赖性eNOS(类型3)、还有巨噬细胞和其它多种细胞被细胞因子及机体内微量毒素(lipopolysaccharide，LPS脂多糖)刺激诱导合成的诱导型钙非依赖性的iNOS(类型2)(Nathanet al.，FASEB J.16，3051-3064，1992；Nagafuji et al.，Mol.Chem.Neuropathol.26，107-157，1995)。作为伴有脑缺血的脑组织障碍的主要机制包括细胞外谷氨酸浓度上升、突触后存在的谷氨酸受体异常活化、细胞内钙浓度上升、钙依赖性酶的活化等一系列通路(Siesjo，J.Cereb.Blood Flow Metab.1，155-185，1981；Siesjo，J.Neurosurg.60，883-908，1984；Choi，Trends Neurosci.11，465-469，1988；Siesjo andBengstsson，J.Cereb.Blood Flow Metab.9，127-140，1989)。如上所述，因nNOS是钙依赖性的，如果抑制了此类型NOS亚型的异常活性化，则能发挥NOS抑制剂所致的神经细胞保护作用(Dawson et al.，Annals Neurol.32，297-311，1992)。事实上，nNOS的mRNA量和含有nNOS的神经细胞数目从大鼠局部脑缺血后的早期开始增加，其经时变化和梗塞病灶的出现是一致的(Zhang et al.，Brain Res.654，85-95，1994)。此外，对于小鼠局部脑缺血模型，在至少能确认梗塞灶缩小作用的NG-硝基-L-精氨酸(L-NA)用量范围内nNOS活性的抑制率和梗塞灶的缩小率相关(Carreau et al.，Eur.J.Pharmacol.256，241-249，1994)。更进一步，有报道说明，对于nNOS敲除小鼠，局部脑缺血后观察到的梗塞灶体积和对照相比显示出有意义的减小(Huang et al.，Science265，1883-1885，1994)。另一方面，因为NO是内皮衍生舒张因子(endothelium-derivedrelaxing factor，EDRF)至少的一种化学本体，所以认为其参与血管张力和血流量的调节(Moncade et al.，Pharmacol.Rev.43，109-142，1991)。实际上，如对于大鼠给予高剂量的L-NA，可同时观察到剂量依赖性的体血压上升和脑血流量降低(松居辙等，实验医学，11，55-60，1993)。脑具有在一定范围的体血压变动内维持脑血流量不变的机制(一般称之为“自身调节机制”)(佐野圭司主编《脑卒中实验手册》アイピ-シ-，247-249，1990)。松居等的报告提示此“自身调节机制”失去了作用。因此，脑缺血时，特别是eNOS如有一定程度的抑制则使脑血流量降低和体血压上升，微循环状态恶化，最终扩大了缺血病变。此外，对于eNOS敲除小鼠，局部脑缺血后所观察到的梗塞灶与对照相比增大，对其给予L-NA则显示有意义的缩小(Huang et al.，J.Cereb.Bloood Flow Metab.16，981-987，1996)这些报告提示，eNOS来源的NO大概介导血管扩张作用和血小板聚集抑制作用，对脑组织起着保护作用。到这里，本专利技术者们发现，作为已知的NOS抑制剂L-NA对实验性脑缺血后产生的脑浮肿、脑梗塞(Nagafuji et al.，Neurosci.Lett.147，159-162，1992；特开平6-192080号公报)、神经细胞坏死(Nagafuji et al.，Eur.J.Pharmacol.Env.Tox.248，325-328，1993)等具有改善作用。另一方面，也有报告表明，较高用量的NOS抑制剂对缺血性脑损伤无效，或使其更加恶化(Iadecola et al.，J.Cereb.Blood Flow Metab.14，175-192，1994；长藤寿昭，松居辙，实验医学，13，127-135，1995；Nagafuji et al.，Mol.Chem.Neuropathol.26，107-157，1995)。但是，对于永久性或暂时性脑缺血模型，报告脑内和血中的NO或NO相关代谢产物变化的论文的结果都是一致地增大(长藤寿昭，松居辙，实验医学，13，127-135，1995；Nagafuji et al.，Mol.Chem.Neuropathol.26，107-157，1995)。关于NOS抑制剂对脑缺血模型的效果，作为得出相反报告的理由，可能是所使用的NOS抑制剂对nNOS的选择性低。事实上，在以L-NA和NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)开始的现存NOS抑制剂中，不存在对特定的NOS亚型具有高选择性一致作用的物质(Nagafuji et al.，Neuroreport 6，1541-1545，1995；Nagafujiet al.，Mol.Chem本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示的化合物或其可能的互变异构体、立体异构体、旋光异构体和它们医药上允许的盐，＊＊＊ （１）式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、酰基、低级烷氧基羰基，也可一起形成３～８元环；Ｒ↓［３］ 、Ｒ↓［４］相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基，也可一起形成碳数３～１０的单环或稠环；Ｒ↓［５］表示氢原子、低级烷基、酰基、低级烷氧基羰基；Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、可具有取代基的低级烷基、低级烯基、低级炔基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的低级烷硫基、可被卤素原子和（或）低级烷基取代的苯基、ＮＸ↓［５］Ｘ↓［６］、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ↓［７］；在这里，Ｘ↓［５］、Ｘ↓［６］相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、酰基、可具有取代基的低级烷氧基羰基，也可一起形成３～８元环；Ｘ↓［７］表示氢原子、羟基、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基低级烷氧基、ＮＸ↓［８］Ｘ↓［９］；这里Ｘ↓［８］、Ｘ↓［９］相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基，也可一起形成３～８元环；Ａ表示可具有取代基的苯环、或者可具有取代基、且作为杂原子含有１个以上氮原子的５～６元环芳香族杂环；ｎ、ｍ分别表示０或１的整数。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：江奇徹，牧野俊彦，西村祥和，长藤寿昭，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]