新的二肽基肽酶IV抑制剂和它们作为抗癌药的用途制造技术

本发明专利技术提供本发明专利技术的ＤＰＩＶ抑制剂和它们相应的药学可接受的酸加成盐形式用于治疗由ＤＰＩＶ或ＤＰＩＶ样酶介导的病症如癌和肿瘤的新用途。在更优选的实施方案中，本发明专利技术的化合物用于治疗转移和肿瘤移生。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及二肽基肽酶IV和二肽基肽酶IV样酶活性抑制剂，更具体地说，涉及含有所述化合物的药物组合物，和所述化合物用于治疗癌和肿瘤的用途。本专利技术特别地提供用于抑制转移和肿瘤移生的方法。同样，已发现DPIV是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和还称为抑胃肽(GIP)的葡萄糖依赖性促胰岛素肽失活的原因。由于GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物并对葡萄糖处理具有直接的有利作用，在WO 97/40832和US 6,303,661中证明DPIV和DPIV样酶活性的抑制代表用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的有吸引力的方法。本专利技术提供DPIV抑制剂用于预防和治疗由DPIV和DPIV样酶抑制介导的病症，特别是预防和治疗癌和肿瘤及预防和抑制转移和肿瘤移生的新用途，以及用于抑制DPIV和DPIV样酶的药物组合物和抑制所述酶活性的方法。本专利技术涉及一种治疗方法，特别是一种用于预防和治疗癌、肿瘤、转移和肿瘤移生的方法，并涉及用于此方法的化合物和组合物。二肽基肽酶IV(DPIV)是在机体各种组织，包括肾、肝和肠中发现的脯氨酸后(较小程度为丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割的丝氨酸蛋白酶。己知DPIV抑制剂可以用于治疗葡萄糖耐量低减和糖尿病(国际专利申请，公开号WO 99/61431，Pederson RA等人，Diabetes.1998Aug；47(8)1253-8和Pauly RP等人，Metabolism 1999 Mar；48(3)385-9)。特别地，WO 99/61431公开了包括氨基酸残基和噻唑烷或吡咯烷基团的DPIV抑制剂和它们的盐，特别是L-苏型异亮氨酰噻唑烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型异亮氨酰吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-别异亮氨酰吡咯烷，和它们的盐。低分子量二肽基肽酶IV抑制剂的其它实例为诸如以下的试剂四氢异喹啉-3-甲酰胺衍生物、N-取代的2-氰基吡咯和-吡咯烷、N-(N′-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-(取代的甘氨酰)-噻唑烷、N-(取代的甘氨酰)-4-氰基噻唑烷、氨基-酰基-二羟硼基-脯氨酰-抑制剂、环丙基稠合的吡咯烷和杂环化合物。在以下文献中描述了二肽基肽酶IV抑制剂US 6,380,398、US 6,011,155、US 6,107,317、US 6,110,949、US 6,124,305、US 6,172,081、WO 95/15309、WO 99/61431、WO99/67278、WO 99/67279、DE 198 34 591、WO 97/40832、DE 196 16 486C 2、WO 98/19998、WO 00/07617、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/38501、WO 01/68603、WO 01/40180、WO 01/81337、WO01/81304、WO 01/55105、WO 02/02560和WO 02/14271，本文引用这些文献作参考，特别是有关这些抑制剂、它们的定义、用途和它们的制备。术语DPIV样酶涉及在结构和/或功能上与DPIV/CD26相关的酶蛋白(Sedo&Malik，Dipeptidyl peptidase IV-like moleculeshomologous proteins or homologous activities？Biochimica et BiophysicaActa 2001，365061-10)。本质上，这一小组酶在进化过程中涉及从寡肽或多肽的N-末端释放H-Xaa-Pro-二肽和H-Xaa-Ala-二肽。它们表现出共同的特征，即在Pro位置还容纳(accomotate)Ala、Ser、Thr和其它具有小疏水侧链的氨基酸如Gly或Val。水解效力等级为Pro＞Ala＞＞Ser，Thr＞＞Gly、Val。相同的蛋白仅以少量存在，使得仅可以完成Pro后或Ala后切割。虽然蛋白DPIV、DPII、FAPα(Seprase)、DP6、DP8和DP9在结构上相关并表现出高序列同源性，但吸诱素(attractin)是一种特别的功能性DPIV样酶，其特征是类似的活性和抑制模式。在WO 01/19866、WO 02/04610、WO 02/34900和WO 02/31134中公开了其它DPIV样酶。WO 01/19866公开了一种与DPIV和成纤维细胞激活蛋白(FAP)结构和功能类似的新的人二肽基氨基肽酶(DPP8)。WO 02/34900公开了一种与DPIV和DPP8的氨基酸序列具有显著同源性的新的二肽基肽酶9(DPP9)。WO 02/31134公开了三种DPIV样酶，DPRP1、DPRP2和DPRP3。序列分析揭示，DPRP1与WO 01/19866中公开的DPP8相同，DPRP2与DPP9相同，DPRP3与WO 02/04610中公开的KIAA1492相同。免疫生理学和癌中的DPIV和DPIV样酶二肽基肽酶IV(DPIV；EC 3.4.14.5；CD26)CD26是一种具有一系列在多种组织，包括上皮细胞和白细胞亚类上表达的多种功能性质的Mr110000的表面糖蛋白(Mentlein，1999)。而且，它是一种在其胞外域表现其活性并能够从倒数第二位具有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽上切割N-末端二肽的与膜相关的外肽酶。癌病理学机制癌是150多种疾病中的一组，其特征在于体内异常细胞的不受控制的生长。当正常细胞与致癌物如辐射或特定的药物或化学物质接触时它们可以变为异常细胞。当它们受到某些病毒的攻击时或当某些仍未充分认识的内部信号发生时，它们也变为恶性(癌性)。一旦细胞变为恶性，它们比平常更为快速地增殖。然后它们一般形成侵袭邻近组织并干扰正常机体功能的称为肿瘤的物质。癌细胞还具有扩散至机体其它部分的趋势，在所述其它部分它们可能形成继发性肿瘤。转移机制癌转移的结果取决于靶组织内的多种相互作用，并取决于微环境，包括细胞粘附分子、趋化因子或流体动力作用和许多其它因素。此外，白细胞的非常快速的吸引和肿瘤部位的特异性细胞反应可能在宿主对癌的早期防御中起关键作用。这些早期变化可能对转移性疾病的结果非常重要并可能拓宽关于宿主抵抗转移的认识。WO 99/47152公开了一种抑制受试者的恶性表型或诱导癌细胞凋亡的方法，所述方法包括往癌细胞内引入一定量的编码二肽基肽酶IV蛋白或成纤维细胞激活蛋白α的核酸，借此抑制癌的恶性表型。WO 99/47152还公开了一种在受试者的癌细胞内诱导二肽基肽酶IV或成纤维细胞激活蛋白α的表达的方法，所述方法包括给予受试者包含治疗有效量的能够激活二肽基肽酶IV基因或成纤维细胞激活蛋白α基因的试剂和药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。目前癌和肿瘤细胞粘附的治疗目前的癌治疗方案包括外科手术、化疗、放疗和其它治疗方法，包括免疫疗法。免疫疗法由固有机体机制的使用和修饰组成一在大部分情况下为免疫机制一以与癌斗争。化疗通过使用药物或激素杀死癌细胞。口服或注射给药的化疗药用于治疗多种癌。它们可以单独使用或者与外科手术或放疗或此二者组合。化疗是一种明确的破坏难以检测的已经扩散并在体内循环的癌细胞的方法。贫血(低数量的红细胞)是化疗的常见副作用，且可能导致症状如极度疲本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种二肽基肽酶ＩＶ（ＤＰＩＶ）或ＤＰＩＶ样酶活性抑制剂用于制备治疗癌或相关疾病的药物组合物的用途，其中所述抑制剂选自二肽化合物、包括三、四和五肽在内的肽化合物、肽基酮、氨基酮衍生物和侧链修饰的ＤＰＩＶ抑制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯乌尔里希德穆特，托尔斯滕霍夫曼，斯特凡冯赫斯滕，
申请(专利权)人：前体生物药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]