带有取代氨甲基的N-(芳基磺酰基)-β-氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物技术

本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的化合物。此化合物表现出对缓激肽受体的亲合性，同时对受体Ｂ１具有选择性：它们能够用于制备药物，用来治疗或预防炎性的病理和持久性或慢性炎性疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的目的是新的带有取代氨甲基的N-(芳基磺酰基)-β-氨基酸衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物。此类化合物具有对缓激肽(BK)受体的亲和性。象十肽胰激肽(kallidine)一样，缓激肽是一种属于激肽类的九肽，它在心血管领域显示出生理活性，并作为在炎症和疼痛方面的传递介质。我们已经识别出许多种缓激肽受体受体B1和B2(D.Regoli等人，Pharmacol.Rev.，1980，32，1-46)。更准确说，受体B2是缓激肽和胰激肽受体它们是主要的，一般在大多数组织中都能够找到它们；受体B1是缓激肽和胰激肽的特异受体它们是在炎症的过程中被诱发出来的。对于不同的物种，特别是对于人类，已经克隆了缓激肽受体受体B1J.G.Menke等人，J.Biol.Chem.，1994，269(34)，21583-21586；受体B2J.F.Hess，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1992，184，260-268。专利申请WO 97/25,315叙述了如下通式的化合物 其中- RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX和RXI具有不同的意义。这些化合物对缓激肽具有亲和性。现在已经发现了对缓激肽受体具有亲和性，而且具有对缓激肽受体B1的选择性的新型化合物，它们是缓激肽受体B1的拮抗剂，对其吸收具有优势。这些化合物可用于制备治疗或预防各种牵涉缓激肽和受体B1疾病的药物，特别是用于炎症和顽固的慢性炎症疾病。因此，按照本专利技术的一个方面，其目的是如下通式的化合物以及它们与无机酸或有机酸的盐和/或它们的溶剂化物或其水合物 其中- R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代的萘基、四氢化萘基、萘并间二氧杂环戊烯-6-基(dioxol-6-yle)、选自喹啉基、异喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并吡啶-2-基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；- R2表示氢或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、选自苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、苯并噻吩-5-基、2，3-二氢苯并二噁烯-6-基(dioxin-6-yle)、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、1，3-噻唑-2-基、呋喃基、噻吩基，所述杂环基团是未取代的或者被卤原子或被(C1～C4)烷基取代一次或多次；- 或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、选自苯并间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶基、茚满基的杂环基团，而R3表示氢；- R4表示基团-CONR8R9、-CSNR8R9、-COR13、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并间二氧杂环戊烯-5-基的杂环基团，所述基团是未取代的或被一个或多个甲基或卤原子取代的；- R5表示基团-CH2NR11R12或-CH2N(O)NR11R12；- R6表示卤原子、(C1～C4)烷基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基；- R7表示卤原子、(C1～C4)烷基、苯基、三氟甲基、(C1～C4)烷氧基、苄氧基、三氟甲氧基；- R8和R9各自独立地表示氢、(C1～C4)烷基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)环烷基(C1～C4)烷基、ω-(C1～C4)二烷基氨基(C2～C4)烷基；- 或者R8和R9与和它们相连的氮原子一起构成选自吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂-1-基、未取代的或被一个或多个卤原子、或一个或多个(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基或三氟甲基取代的哌啶基、3，4-二氢哌啶-1-基、环己基螺-4-哌啶-1-基、未取代的或被一个或多个(C1～C4)烷基取代的哌嗪基等的杂环基团；- R10表示卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C6)烷氧基，当R5表示基团-CH2NR11R12时，R10还可以表示基团-CH2NR11R12，此时所述的两个基团是同样的；- R11和R12各自独立地表示氢、(C1～C6)烷基、(C2～C4)烯基、(C3～C7)环烷基、(C3～C7)烷基(C1～C4)烷基、ω-羟基(C2～C4)烯基、ω-甲氧基(C2～C4)烯基、ω-三氟甲基(C2～C4)烯基、ω-卤代(C2～C4)烯基；- 或者R11和R12与和它们相连的氮原子一起构成选自未取代的或被卤原子、(C1～C4)烷基、羟基、(C1～C4)烷氧基、三氟甲基、二氟亚甲基、苯基取代一次或多次的氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、2，3，4，5-四氢吡啶鎓、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、八氢-1H-异吲哚基、(C4～C6)环烷基螺哌啶烷基、3-氮杂双环己基、7-氮杂双环庚烷-7-基的单杂环或双杂环基团；- R13表示苯基、噻唑-2-基或吡啶基。所谓卤素，指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。所谓烷基、烯基或各自的烷氧基，指的是直线的或者分支的烷基、烯基或各自的烷氧基。通式(I)的化合物含有至少一个非对称碳原子，纯的对映体或非对映异构体以及它们的任意比例的混合物都是本专利技术的目的。本专利技术的目的优选是如下通式的化合物以及它们与无机酸或有机酸的盐和/或它们的溶剂化物或其水合物 其中- R1表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的R6取代的萘基、四氢化萘基、选自喹啉基、1-苯并呋喃-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、5-异噁唑噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、噻吩并吡啶-2-基、萘并间二氧杂环戊烯-6-基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者是被相同或不同的R6取代一次或多次的；- R2表示氢或(C1～C4)烷基，R3表示未取代的或被相同或不同的R7取代一次或多次的苯基、选自未取代的或在2-位被两个氟原子取代的苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2，1，3-苯并噻二唑-5-基、2，3-二氢苯并二噁烯-6-基、1，3-噻唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基；- 或者R2表示未取代的或被相同或不同的R6取代一次或多次的苯基、选自苯并间二氧杂环戊烯-5-基、吡啶基、茚满基的杂环基团，而R3表示氢；- R4表示基团-CONR8R9、未取代的或被R10取代一次或多次的苯基、选自吡啶基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑-2-基、苯并间二氧杂环戊烯-5-基的杂环基团，所述基团是未取代的或被甲基取代的；- R5本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式（Ⅰ）的化合物，以及其与无机酸或有机酸的盐和／或溶剂化物和／或水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：－Ｒ↓［１］表示苯基乙烯基、未取代或被相同或不同的Ｒ↓［６］取代一次或多次的苯基、未取代或被相同或不同的Ｒ↓［６］取 代的萘基、四氢化萘基、萘并［２，３－ｄ］［１，３］间二氧杂环戊烯－６－基、选自喹啉基、异喹啉基、１－苯并呋喃－２－基、２，１，３－苯并噁二唑－４－基、２，１，３－苯并噻二唑－４－基、１，３－苯并噻唑－２－基、１－苯并噻吩－２－基、１Ｈ－吡唑－４－基、噻吩－２－基、５－异噁唑噻吩－２－基、苯并噻吩－２－基、噻吩并［３，２－ｃ］吡啶－２－基的杂环基团，所述杂环基团是未取代的或者是被相同或不同的Ｒ↓［６］取代一次或多次的；－Ｒ↓［２］表示氢或（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基， Ｒ↓［３］表示未取代的或被相同或不同的Ｒ↓［７］取代一次或多次的苯基、选自苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－基、２，１，３－苯并噻二唑－５－基、２，１，３－苯并噁二唑－５－基、苯并噻吩－５－基、２，３－二氢苯并［１，４］二噁烯－６－基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、１，３－噻唑－２－基、呋喃基、噻吩基，所述杂环基团是未取代的或者被卤原子或被（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基取代一次或多次；－或者Ｒ↓［２］表示未取代的或被相同或不同的Ｒ↓［６］取代一次或多次的苯基、选自苯并［ １，３］间二氧杂环戊烯－５－基、吡啶基、茚满基的杂环基团，而Ｒ↓［３］表示氢；－Ｒ↓［４］表示基团－ＣＯＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＣＳＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］、－ＣＯＲ↓［１３］、未取代的或被Ｒ↓［１０］取代一次或多次的苯基、选自吡啶 基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑－２－基、苯并［１，３］间二氧杂环戊烯－５－基的杂环基团，所述基团是未取代的或被一个或多个甲基或卤原子取代的；－Ｒ↓［５］表示基团－ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］或－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｏ ）ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］；－Ｒ↓［６］表示卤原子、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷氧基、２－氟乙氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基；－Ｒ↓［７］表示卤原子、（Ｃ↓［１］ ～Ｃ↓［４］）烷基、苯基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷氧基、苄氧基、三氟甲氧基；－Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自独立地表...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B弗拉里，J古加特，Y穆内奥西，P佩雷奥特，L萨尔兰，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]