作为血管生成调节剂的嘧啶胺制造技术

本发明专利技术描述了可用作ＶＥＧＦＲ２抑制剂的各种嘧啶衍生物。本发明专利技术还包括制备这些嘧啶衍生物的方法以及在治疗高增殖疾病中使用这些嘧啶衍生物的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及嘧啶衍生物、含有嘧啶衍生物的组合物和药物，以及这些化合物、组合物和药物的制备方法和用途。这些嘧啶衍生物可用于治疗与不恰当的或病态的血管生成相关的疾病。血管生成过程是新血管从已存在的血管系统中发育而来。此处所定义的血管生成包括(i)内皮细胞激活；(ii)血管渗透性增加；(iii)随后基膜的溶解和血浆组分的外渗导致临时性血纤蛋白凝胶胞外基质的形成；(iv)内皮细胞的增殖和带动转移；(v)带动转移的内皮细胞的再组织形成机能毛细管；(vi)毛细管回路的形成；和(vii)基膜沉积和血管周围细胞的复原成为新形成的血管。正常的血管生成在从胚胎发育经成熟期的组织生长期间是活跃的，然后在成年期进入一个相对静止时期。正常的血管生成在创伤痊愈期间和女性生殖周期的某些阶段也被活化。不恰当的或病态的血管生成与几种疾病状态相关，这些疾病状态包括各种视网膜病、局部缺血症、动脉粥样硬化、慢性炎症和癌症。血管生成在疾病状态中的作用见述于例如Fan等人的Trends in Pharmacol Sci.1654-66；Shawver等人的DDT第2卷，第2期，1997年2月；Folkmann，1995年，Nature Medicine 127-31。在癌症中已有资料显示固体肿瘤的生长由血管生成来决定。白血病的发展及与恶性腹水和胸膜渗液相关的流体积聚也涉及到各种前血管原因子(参见Folkmann，J.，J.Nat’l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向前血管原途径是人们广泛寻求的对策以便在这些重大的、至今未能满足的医学需要领域中提供新疗法。血管生成的主要过程是血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其称之为血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的受体。VEGF和VEGFR在固体肿瘤的血管生成过程、造血癌的进程和血管通透性因子的调节中所起的作用已在科学界引起了巨大的兴趣。VEGF是一种与不恰当的或病态的血管生成相关联的多肽(Pinedo，H.M.等人，TheOncologist，第5卷，第90001号，1-2，2000年4月)。VEGFR是催化蛋白质中涉及细胞生长、分化和生存调节的具体酪氨酸残基磷酸化作用的各种蛋白酪氨酸激酶(PTK)(A.F.Wilks，Progress in GrowthFactor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.l，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。目前已识别出VEGF的三种PTK受体VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(Flk-1和KDR)和VEGFR3(Flt-4)。这些受体参与血管生成并参与信号转导(Mustonen，T.J.等人，Cell Biol.1995129895-898；Ferrara和Davis-Smyth，Endocrine Reviews，18(1)4-25，1997；McMahon，G.，The Oncologist，第5卷，第90001号，3-10，2000年4月)。其中最令人感兴趣的是VEGFR2，即主要在内皮细胞中表达的跨膜受体PTK。在启动肿瘤血管生成的信号转导途径中由VEGF激活VEGFR-2是一个关键步骤。VEGF表达对肿瘤细胞而言是必要的，同时还可响应某些刺激而产生正调节。一种这样的刺激是组织缺氧，其中VEGF表达在肿瘤和相关的宿主组织中都发生正调节。VEGF配体通过结合到其细胞外VEGF结合部位来激活VEGFR2。结果在VEGFR2的细胞内激酶区域中引起各种VEGFR的受体发生二聚作用以及酪氨酸残基发生自磷酸化作用。激酶区域将磷酸盐从ATP转移至酪氨酸残基，因此而为VEGFR-2下游信号蛋白提供结合部位，最终导致血管生成(Ferrara和Davis-Smyth，Endocrine Reviews，18(1)4-25，1997；McMahon，G.，The Oncologist，第5卷，第90001号，3-10，2000年4月)。因此，VEGFR2激酶区域的拮抗作用将阻断酪氨酸残基的磷酸化作用并起破坏血管生成的启动的作用。具体而言，在VEGFR2激酶区域的ATP结合部位处的抑制作用将阻止ATP的结合及酪氨酸残基的磷酸化作用。因此这种破坏与VEGFR2相关的前血管生成信号转导途径将抑制肿瘤血管生成，从而为癌症或其它与不恰当血管生成相关的疾病提供有效的治疗。本专利技术人已发现作为VEGFR-2激酶活性抑制剂的新型嘧啶衍生物化合物。这种嘧啶衍生物可用于治疗各种疾病，包括与不恰当血管生成相关的癌症。专利技术概述本专利技术在第一方面提供了下式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物 其中D为 X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；X3为氢或卤素；X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、杂芳基烷基、氰基烷基、(CH2)pC＝CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH或C3-C7环烷基；p为1、2或3；t为0或1；W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；Q2为A1或A2；当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；其中A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为氧和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；R1为C1-C4烷基；R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和当Z为氧时Z1为S(O)2，和当D为 时，X2为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基。本专利技术在第二方面提供了下式(II)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物 其中X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；X3为氢或卤素；X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、杂芳基烷基、氰基烷基、(CH2)pC＝CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH或C3-C7环烷基；p为1、2或3；t为0或1；W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；Q2为A1或A2；当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；其中A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物：＊＊＊（Ⅰ）　其中：Ｄ为：＊＊＊Ｘ↓［１］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ 羟基烷基；Ｘ↓［２］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］或芳基烷基；　Ｘ↓［３］为氢或卤素；Ｘ↓［４］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、 杂芳基烷基、氰基烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｃ≡Ｃ（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｈ或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；ｐ为１、２或３；ｔ为０或１；Ｗ为Ｎ或Ｃ－Ｒ ，其中Ｒ为氢、卤素或氰基；Ｑ↓［１］为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤代烷氧基；Ｑ↓［２］为Ａ↑［１］或Ａ↑［２］；当Ｑ↓［ ２］为Ａ↑［２］时Ｑ↓［３］为Ａ↑［１］，和当Ｑ↓［２］为Ａ↑［１］时Ｑ↓［３］为Ａ↑［２］；其中：Ａ↑［１］为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］卤代烷基、－ＯＲ↑［１］，和Ａ↑［２］为由－ （Ｚ）↓［ｍ］－（Ｚ↑［１］）－（Ｚ↑［２］）所定义的基团，其中：Ｚ为ＣＨ↓［２］和ｍ为０、１、２或３，或Ｚ为ＮＲ↑［２］和ｍ为０或１，或Ｚ为氧和ｍ为０或１，或Ｚ为ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［２］和ｍ为０或１；　 Ｚ↑［１］为Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）或Ｃ（Ｏ）；和Ｚ↑［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［２］ 、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５］和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］；Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；和当 Ｚ为氧时Ｚ↑［１］为Ｓ（Ｏ）↓［２］，和当Ｄ为＊＊＊时，Ｘ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A波罗尔，M钟，R达维斯，PA哈里斯，K辛克勒，RA小穆克，JA斯塔福德，JM维尔，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]