公开一系列新的带正电卟啉，当以比现有技术教导的那些卟啉低得多的浓度存在和短得多的照射时间时，其在使革兰氏阳性和革兰氏阴性菌对可见光光敏，导致这些细菌死亡中显示显著提高的效率。这些卟啉其特征在于在周围取代基中高达４个正电荷的存在和至少一个疏水尾部，所述疏水尾部包含６－２２个碳原子在内，在所示带电位点中的一个或多个处开始。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗微生物剂。更具体地，本专利技术涉及一系列新的带正电的卟啉，其具有至少2个并可达4个的位于四吡咯大环的周围取代基中的正电荷和至少一个起源于这些带电位点中之一或两个相邻带电位点的疏水尾部，所述带电位点在杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中作为光动力(photodynamic)活性试剂。2.
技术介绍
由递增量的微生物发展的对抗生素的抗性被认为是世界范围的健康问题。Tunger等，Int.J.Antimicrob.Agents，15131-135(2000)；Jorgensen &Ferraro，Clin.Infect.Dis.30799-808(2000)。在历史上，发现和开发新的抗生素已经是缓慢的过程，其受不确定性，失望折磨，仅相对很少的成功。即使在发现后，有希望的候选药物必须进行严格的测试以确保它们的安全性和功效。因此，高度报导的抗药微生物的出现已经在医学专家和公众中引起恐慌，留下许多疑问，是否可以足够快地开发新的抗生素以防止可能的问题。作为这个的结果，研究人员已经开始探讨开发用于杀死微生物的非常规抗生素的方法的可能性。该开发计划的目的不仅包括控制抗生素不能治疗的感染，而且另外，通过选择不涉及目标的遗传物质的，或不是诱变的杀死机理限制另外的抗生素抗性微生物菌株的发展。这作用为至少部分抑制选择或产生可能对杀死因子的作用有抗性的菌株。被评估的一种这样的方法是通过光动力学疗法(“PDT”)治疗微生物感染。这似乎是部分消灭细菌的有价值的备选方法，因为它似乎利用不同于大多数抗生素的典型的机理。通常，PDT是基于光敏分子的使用，所述光敏分子一旦被光活化，产生活性氧物质(“ROS”)，其对于包括细菌，支原体，和酵母的各种各样的原核和真核细胞有毒。Malik等，J.Photochem.Photobiol.BBiol.，5281-293(1990)；Bertolini等，Microbios，7133-46(1992)。该方法的一个重要特征是许多光动力试剂的光敏活性不受细菌对抗生素的抗性损害。而它主要取决于光敏剂本身的化学结构。Malik等，J；Photochem.Photobiol.BBiol.，14262-266(1992)。各种类型的已知的中性和阴离子光敏剂，例如显示对革兰氏阳性菌的显著的光毒性活性，而对革兰氏阴性菌不显示明显的细胞毒素活性除非通过用EDTA或聚阳离子处理改变革兰氏阴性菌的外膜渗透性。Bertolini等，FEMS Microbiol.Lett.，71149-156(1990)；Nitzan等，Photochem.Photobiol.，5589-97(1992)。不局限于任何一种理论，根据当前研究，似乎革兰氏阴性菌的更复杂和更厚的细胞包膜(与革兰氏阳性菌比较)可防止这些光敏剂分子的有效结合。另外，在能够造成致命损伤之前包膜可以简单地截取和钝化由光敏剂分子产生的细胞毒素的活性氧种类。Ehrenberg等，Photochem.Photobiol.，41429-435(1985)；和Valduga等，Photochem.Photobiol.BBiol.，2181-86(1993)。相反，带正电的光敏剂，包括卟啉和酞菁染料，促进革兰氏阴性菌的有效失活而不需要修饰细胞包膜的天然结构。Merchat等，J.Photochem.Photobiol.BBiol.，32158-163(1996)；和Minnock等，J.Photochem.Photobiol.B Biol.，32159-164(1996)。再次，不局限于任何一种理论，似乎正电荷有利于光敏剂分子在关键细胞位点处的结合，所述关键细胞位点一旦曝露于光，导致细胞生存力的丧失。Merchat等，J.Photochem.Photobiol.B Biol.，35149-157(1996)。当前研究的各种带正电的光敏剂中的一种是基于卟啉分子。卟啉是具有环状四吡咯核的大环分子化合物。因而，通常发现卟啉是与金属离子配位的二价阴离子形式。四吡咯核的独特性质已经使卟啉成为在许多生命过程中起重要作用的许多生物系统的中心。几种对于基本生物过程极其重要的化合物，如叶绿素和血红素是来源于金属离子与卟啉核的配位。H.R.Mahler和E.H.Cordes，Biological Chemistry，第二版418，1966。卟啉通常通过用侧链如例如甲基，乙基，乙烯基，丙酸，或芳基取代在位置1和8的一个或多个以及内消旋-(吡咯桥键)碳原子的氢原子而来源于母体四吡咯卟吩。同上。经常基于它们包含的侧链将卟啉分类。一个或两个吡咯部分的氢化产生对应的叶绿素，和各自细菌叶绿素衍生物。如上简述，卟啉能够与各种各样的金属离子形成金属螯合物，所述金属离子包括钴，铜，铁，镁，镍，银，和锌。同上在419。血红素是卟啉的铁螯合物，而叶绿素和细菌叶绿素是镁螯合物。例如这些的卟啉通常是从前体甘氨酸和琥珀酰CoA合成。参见L.Stryer，Biochemistry，第二版504-507(1981)。目前的卟啉和它们使用的技术要求它们必须以至少10μM的浓度使用以便在处理细菌和其它微生物感染中，乃至用于水的光消毒中作为抗微生物剂。然后它们必须被照射大约30分钟之久。参见同上。一种基于卟啉的阳离子光敏剂显示有效杀死革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，包括有效地使大肠杆菌失活，是阳离子内消旋-四(N-甲基-4-吡啶基)卟吩，或“T4MPyP”。参见Merchat，等，J.Photochem.& Photobiol.BBiol.32153-157，(1996)；Merchat，等，J.Photochem.& Photobiol.BBiol.，35149-157，(1996)；Okuno，Synthesis，July 1980，537，和Valduga等，Biochem.Bioplzys.Res.Comm.，25684-88(1999)。不局限于任何一种理论，似乎该卟啉的光毒性活性是由外膜和细胞质膜的酶和运输功能的损伤介导的。发现DNA不是T4MPyP光敏化的初始目标。已经进一步非常确定光敏剂的亲水性或亲脂性强烈影响光敏剂与靶细胞的结合，因而影响它的细胞毒素活性。Merchat等，J.Photochem.Photobiol.BBiol.，35149-157(1996)。当前已知的卟啉光敏剂，当前它们合成的方法，和关于它们用途的已知技术对于许多期望的应用是不够的。这确实部分是由于需要高浓度的试剂和需要延长的照射时期。这些因素致使方法繁重和不方便。另外，该条件不适合于许多医学和/或工业应用。因此需要新的用于医学或其它应用的光敏抗微生物剂。提供利用非诱变的钝化或杀死生物的途径的抗微生物剂将是本领域中的一种改善。提供备选的适合用于革兰氏阳性和革兰氏阴性菌以及其它微生物的疏水阳离子卟啉光敏剂将是本领域中的进一步改善。最后，提供这样的能够在比当前本领域已知和教导的更低浓度下和更短时期内有效作用的光敏剂将是本领域中的另一种改善。专利技术概述根据目前现有技术已经开发本专利技术的组合物，它们合成的方法，和它们使用有关的方法。特别地，根据本领域的问题和需要已经开发本专利技术的这些方面，通过当前提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种光动力抗微生物剂，其包含：含有４个季铵化氮的卟啉，其中所述卟啉另外包含在所述一个季铵化氮处开始的烃尾部。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J博默尔，G霍里，
申请(专利权)人：先锋科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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