新的具有降血脂、降血胆固醇活性的吡咯类化合物、其制备方法和含有其的药物组合物及其医药用途技术

本发明专利技术涉及新的取代的吡咯化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。本发明专利技术特别涉及新的通式（Ⅰ）的取代吡咯化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。本发明专利技术还涉及制备所述的化合物的方法、含有所述化合物的组合物和所述化合物和组合物在药物中的用途。所述的化合物降低血液中甘油三酯水平且可以有效治疗肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、Ｘ综合征和糖尿病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的降血脂(hypolipidemic)和降血胆固醇(hypocholesterolemic)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。更加具体地，本专利技术涉及新的通式(I)的(β-芳基-α-取代的丙酸类化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂化物、含有它们的药物组合物、这些药物在医药中的用途和其制备中的中间体。 本专利技术还涉及一种制备上述新的化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物的方法。通式(I)的化合物降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)并提高HDL血浆水平，由此有效对抗不同的临床病症，其中上述降低作用(或升高作用)是有益的。所以，可以应用到肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病、血管再狭窄、糖尿病和许多其他相关病症的治疗和/或预防中。通式(I)的化合物有效预防或降低恶化为动脉粥样硬化的危险性，动脉粥样硬化会导致疾病和病症例如动脉硬化性心血管疾病、中风、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病和有关障碍症。通式(I)的化合物适用于宽泛称作为X综合征的代谢障碍的治疗和/或预防。X综合征的特征包括初始胰岛素抗性，随后高胰岛素血症、血脂功能异常症(dyslipidaemia)和受损害的葡萄糖耐受性。葡萄糖不耐受性可导致非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型糖尿病)，其特征在于高血糖，如果不控制它可能造成糖尿病并发症或胰岛素抗性引起的代谢障碍。糖尿病不再被认为只与葡萄糖代谢有关，但它影响着解剖学和生理学参数，其强度根据疾病状况的阶段/持续时间和严重性而变化。本专利技术的化合物还有效预防、阻止或减慢上述疾病以及所导致的继发性疾病的进程或降低其危险性，例如心血管疾病，如动脉硬化，动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病，糖尿病肾病和肾脏疾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾脏疾病，如微蛋白尿和蛋白尿，它们是高血糖或高胰岛素血症的后果。本专利技术的化合物可以用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆中的认知机能；和用于疾病例如牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)、癌症、骨质疏松症、leptin抗性、炎症和炎性肠病、黄瘤、胰腺炎、肌强直性营养不良、内皮细胞功能不全和高血脂症的治疗和/或预防中。本专利技术的化合物单独或与一种或多种降血糖药物、抗高血糖药、降血脂药、降脂蛋白药、抗氧剂、抗高血压药联合用于疾病的治疗中，例如HMG CoA还原酶抑制剂、贝特类(fibrate)、他汀类(statins)、格列酮类(glitazones)、磺酰脲类、胰岛素、α-糖苷酶抑制剂、烟酸、胆胺、cholestipol或丙丁酚等。
技术介绍
高脂血症被认为是引起动脉粥样硬化导致的心血管疾病的主要危险因素。动脉粥样硬化和其他此类外周血管疾病在全球影响着大规模人群的生活质量。治疗的目标在于降低升高的血浆LDL胆固醇、低密度脂蛋白和血浆甘油三酯从而防止或降低心血管疾病发生的危险性。Ross和Glomset讨论了动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的详尽病因。一般发现血浆胆固醇被多种血清脂蛋白酯化且许多研究提示在血清HDL-胆固醇水平和心血管疾病发生的危险性之间存在的反向关系。许多研究还提出冠状动脉疾病的危险性(CAD)由于LDL和VLDL-胆固醇水平升高而增加。其他研究说明HDL的保护性作用可对抗动脉粥样硬化的进程。所以，HDL在治疗胆固醇水平足够的疾病中变成一个关键因素。糖尿病与许多并发症有关并且也影响许多人。该疾病通常与其他疾病有关，例如肥胖、高脂血症、高血压和心绞痛。已经确定不适当的治疗可加重受损的葡萄糖耐受性和胰岛素抗性，由此导致症状明显的糖尿病。此外，具有胰岛素抗性和II型糖尿病的患者通常具有升高的甘油三酯和降低的HDL-胆固醇浓度，因此具有更高的心血管疾病的危险性。对于这些疾病的现有疗法包括磺酰脲和双胍类以及胰岛素。此类的药物疗法可能导致轻度至严重的高血糖，其可造成昏迷或者在某些情况下可能导致死亡，由于这些药物令人不满意的血糖控制的结构。在糖尿病的治疗中最近增加的药物是噻唑烷二酮类，具有胰岛素敏化作用的药物。噻唑烷二酮类被医嘱为单独或与其他抗糖尿病药物如roglitazone、罗格列酮和吡格列酮合用。这些有效治疗糖尿病、脂质代谢，但被怀疑具有诱发肿瘤的潜在性并引起肝功能障碍，这可能导致肝衰。此外，在动物和/或人体研究中出现严重不良副作用，这包括在一些格列酮在晚期人体研究的过程中心脏肥大、血液稀释和肝中毒。这些缺点被认为是特应性的。目前，需要安全和有效的药物来治疗胰岛素抗性、糖尿病和高血脂症。肥胖是另一个与发病和死亡有关的主要健康问题。它是一种代谢性疾病，其中机体内蓄积了过量的脂肪。虽然，其病因不很清楚，但一般性特征包括卡路里的摄取超过其消耗。许多疗法例如节食、运动、食欲抑制、脂肪吸收的抑制等已经被用来对抗肥胖。然而，更有效的治疗这种异常的疗法是必要的，因为肥胖与数种疾病例如冠心病、中风、糖尿病、痛风、骨关节炎、高脂血症和生育力降低密切相关。还会带来许多社会和心理问题。过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)是甾族/维生素A/甲状腺激素受体家族的一员。PPAR∝、PPARγ和PPARδ已经被鉴定为PPAR类的亚型。大量有关PPAR、其在不同疾病中作用的评述已经被广泛报导。发现PPARγ活化在引起和调节脂肪细胞分化和能量内稳态中起核心作用。PPARγ激动剂可刺激脂肪细胞前体的末期分化并导致特征在于更多分化、较少恶性状态的形态和分子改变。在脂肪细胞分化过程中，引入了数种高度特异化的蛋白，其参与脂质储存和代谢。可接受的是PPARγ活化导致CAP基因的表达，然而，PPARγ活化与葡萄糖代谢的改变和胰岛素抗性降低的准确关系还不很清楚。PPARα参与刺激脂肪酸的β-氧化导致在血循环中游离脂肪酸减少。目前，PPARγ获得在脂肪细胞前体的分化中的作用已经被提示用于癌症的治疗中。。由于PPARγ始终表达在某些细胞中，PPARγ激动剂可带来无毒化疗。越来越多的证据表明PPAR激动剂也可以通过PPAR受体影响心血管系统并且通过直接调节血管壁功能来直接作用。已经发现PPARα激动剂适用于肥胖的治疗(WO 97/36579)。双重PPARα和γ激动剂被提议用于X综合征(WO 97/25042)。PPARγ激动剂和HMG-CoA还原酶抑制剂具有协同作用且表现出在动脉粥样硬化和黄瘤中联合使用的有效性(EP 0753 298)。Leptin是一种蛋白质，当与leptin受体结合时参与向下丘脑发射饱满信号。因此Leptin抗性会导致过度食物摄取，降低能量消耗、肥胖、受损的葡萄糖耐受性和糖尿病。据报导胰岛素敏化剂降低血浆leptin浓度。许多属于β-芳基-α-羟基丙酸类的化合物及其衍生物据报导适用于高脂血症、高胆固醇血症和高血糖症的治疗。专利技术概述本专利技术的目的是开发新的通式(I)表示的用作降血胆固醇、降血脂、将血脂蛋白、抗肥胖和抗高血糖药物的化合物，其可以具有本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物＊＊＊（Ⅰ）其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型、其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂化物，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］表示氢，和Ｒ↑［１］，Ｒ↑［４］可以相同或不同，并且表 示氢，卤代烷基，全卤代烷基，硝基，氰基，甲酰基，或选自下组的取代或未取代的基团：直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基，直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烯基，芳基，芳烷基，杂环基，杂芳基，杂环基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，杂芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，酰基，酰氧基，羧酸及其衍生物如酯和酰胺，羟基烷基，氨基烷基，一取代的或二取代的氨基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳烷氧基烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基，硫代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，芳硫基，亚磺酰基和磺酰基的衍生物，磺酸及其衍生物；ｎ表示整数２，Ｗ表示Ｏ，Ｓ或ＮＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］表示氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或芳基；Ａｒ表示取代或未取代的二价单独的或稠合的芳族、杂芳族基团；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］同时表示氢或一起表示一个键；Ｘ表示Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［７］表示氢，全氟（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，选自下组的取代或未取代的基团：直链或支 链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，环（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）烷基，芳基，芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，杂芳基，杂芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基，杂环基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，环烷氧基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或酰基；Ｙ表示Ｏ或Ｓ；Ｚ表示Ｏ，Ｓ或ＮＲ↑［１０］，其中Ｒ↑［１０］表示氢或选自下组的取代或未取代的基团：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，芳基，芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，杂芳基或杂芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［８］表示氢，选自下组的取代或未取代的基团：直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，芳基，芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，杂芳基，杂芳（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或烷基氨基烷基；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［８］一起构成５或６元取代或未取代的含有一个或多个...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BB洛瑞，VB洛瑞，VK巴罗特，SK拉瓦尔，PS拉瓦尔，S巴苏，
申请(专利权)人：卡地拉健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]