一种合成常山碱与ＲＵ－１９１１０中间体的方法，涉及一种合成常山碱与ＲＵ－１９１１０中间体（２Ｒ，３Ｓ）－１－苄氧基羧基－２－烯丙基－３－烷氧基派啶的方法。其步骤为化合物４在一种卤代烃或醚类溶剂中与保护剂反应后得化合物５；在一种卤代烃或醚类溶剂中与烯丙基镁试剂反应后得化合物６；在一种卤代烃溶剂中与一种路易斯酸和一种硅烷反应后得化合物７；在一种腈和水的混合溶剂中与硝酸铈铵反应后得化合物８；在一种醚类溶剂中与氢化锂铝反应得保护的（２Ｒ，３Ｓ）－９；在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应后得化合物１０。以廉价易得的酰亚胺４为原料，高产率、高选择性地合成了化合物（２Ｒ，３Ｓ）－９，并从（２Ｒ，３Ｓ）－９，出发合成常山碱和ＲＵ－１９１１０，步骤简单，产率高，所用试剂廉价易得，路线短，总收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种杂环化合物，尤其是含六节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的杂环原子，尤其是一种合成常山碱与RU-19110中间体(2R，3S)-1-苄氧基羧基-2-烯丙基-3-烷氧基派啶的方法。
技术介绍
疟疾是最严重的典型性寄生虫病之一，除了肺结核之外，它是传染病中致死人数最多的一种病例。许多的药物，例如常山、氯喹、喹啉都对疟疾有疗效。常山(Dichroa febrifugelour)是一种常用的中药，主要用于治疗疟疾，其中抗疟疾的有效成分为常山碱和异常山碱。常山碱的抗疟疾活性是奎宁抗药性的100倍以上，异常山碱的抗疟疾活性于奎宁的抗药性相当，虽说常山碱和异常山碱都因为呕吐等副作用未能被推广应用，但是，对其结构改造和类似物的合成一直未停止过。法国Roussel-Uclaf公司研发的治疗硬皮病、防纤维化药RU-19110已经进入II期临床试验。常山碱、异常山碱和RU-19110是哌啶生物碱，也可以归属为喹唑类生物碱，常山碱是我国科学家于1950年首次分离出，其绝对构型于1999年通过不对称合成才最终确定。目前，合成常山碱、异常山碱和Ru-19110的最关键的中间体绝大多为(3S)-9-苄氧基羧基-2-烯丙基-3-羟基派啶，二位取代的烯丙基构型可为R，也可为S，然后分别经过不同的路线合成常山碱和异常山碱。常山碱、异常山碱和RU-19110的结构式为 异常山碱 常山碱 RU-19110目前，有关合成常山碱最成功可行的方法为日本人Takeuchi Y.(Chemical Communication2000，1643-1644)报道，他主要通过生物酶还原得到了(2S，3S)-9(P＝H)关键中间体。主要合成路线为 (2S，3S)-9 异常山碱 常山碱该方法经过11步，总收率为5.88％，但是合成(2S，3S)-9的初始原料价格相对较高，关键步骤要通过酶还原，产率不太理想(40％～60％)。同年，日本人Ogasawara K(OrganicLetter 2000，3193)课题组采用合成方法制得了关键中间体(2R，3S)-9，合成路线如下 此方法虽然对常山碱进行了不对称合成，但是路线要经过二十多步，按照其本人报道的产率，从合成的中间体出发，总收率为11％，但是，总路线很长，部分试剂(诸如RCM，PtO2等)昂贵，而且用到了极易升华的、剧毒的OsO4试剂，操作极为不便，同时给环境带来很大的污染。此路线很难进行工业化生产。此外，1999年日本人Kobayashi Shu(J.Organic Chemistry 1999 6833；TetrahehedronLetter 1999，2175)课题组也对(2R，3S)-1对映体的等效合成子进行了不对称合成 利用这种方法，路线中的两处关键步骤选择性不理想，总收率也较低。另外KobayashiShu(J.American Chemical，Society，2001，123，12510)等人在合成方法上作了改进。我们课题组于2003年也报道了(Synlett，2003，1663-1667)以L-谷氨酸为手性源，对常山碱进行不对称合成的方法。合成路线如下 上述合成方法虽说路线较短，但是关键步骤的选择性不太理想，总收率较低(3.6％)。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种以廉价易得的天然化合物L-谷氨酸合成六员环酰亚胺为原料，建立了高选择性地合成常山碱与RU-19110中间体(2R，3S)-1-苄氧基羧基-2-烯丙基-3-烷氧基派啶的方法。本专利技术的具体合成路线如下，在下文的陈述中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。R或S表示化合物地绝对构型，Cbz表示苄氧羰基，PMB表示对甲氧基苄基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，Bn表示苄基(P＝H，TBS，Bn)。 X1＝X2＝H；X1＝Br，X2＝Br本专利技术的步骤为步骤1化合物4在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经过浓缩、硅胶柱层析后得到化合物5(P＝TBS)。所说的保护剂选自一种有机硅烷和一种碱，或者另一种卤代烃，所说的有机硅烷选自叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃；所说的碱是叔胺，特别是咪唑，吡啶或三乙胺；所说的另一种卤代烃选自卤化苄，特别选自溴化苄或氯化苄。步骤2化合物5在一种卤代烃或醚类溶剂中与烯丙基镁试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物6。所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。步骤3化合物6在一种卤代烃溶剂中与一种路易斯酸和一种硅烷反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7。所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的路易斯酸选自四氯化锡或三氟化硼乙醚，所说的硅烷特别选自三乙基硅烷。步骤4化合物7在一种腈和水的混合溶剂中与硝酸铈铵反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物8。所说的腈选自乙腈。步骤5化合物8在一种醚类溶剂中与氢化锂铝反应，经过过滤、浓缩后在和氯甲酸苄酯在一种卤代烃溶剂中和一种碱存在的条件下，室温反应，经过萃取、浓缩、硅胶柱纯化得到保护(脱保护)的(2R，3S)-9。所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃；所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的碱是叔胺或碳酸盐，特别是吡啶，三乙胺或碳酸钾。步骤6化合物9在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物10。所说的卤代烃选自C1～C4的卤代烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷；所说的醚选自C2～C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。本专利技术以廉价易得的酰亚胺4(合成方法见中国专利ZL02143833.1)为原料，高产率、高选择性地合成了化合物(2R，3S)-9，并从(2R，3S)-9出发可以合成常山碱和RU-19110，本专利技术的各步骤操作分离简单，产率较高，所用的试剂均为常用试剂，廉价易得，路线较短(最终药物共9步)，总收率较高(总收率8.43％)。具体实施例方式以下实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1步骤1合成(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2，6-哌啶二酮5在氮气保护下，往化合物4(17.61mmol)和咪唑(35.21mmol)二氯甲烷溶液中加入叔溶解叔丁基二甲基氯硅烷(17.61mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)。室温搅拌6h，加入水，分液，水相用二氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水(10mL×3)洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品用硅胶柱柱纯化得无色固体5(83％)。步骤2合成(S)-1-(4-甲氧苄基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-6-烯丙基-6-羟基-2-哌啶酮6在氮气保护下往溶解化合物5(2.8mmol)的二氯甲烷中，在-78℃时慢慢加入AllyMgBr(8.4mmol)的乙醚溶液，搅拌3h。加入10mL NH4Cl和10mL饱和NaCl淬灭。用无水乙醚萃取(20mL×3)3次。有机本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成常山碱与ＲＵ－１９１１０中间体的方法，其特征在于合成路线如下： ＊＊＊ Ｘ↓［１］＝Ｘ↓［２］＝Ｈ；Ｘ↓［１］＝Ｂｒ，Ｘ↓［２］＝Ｂｒ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄培强，魏邦国，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]
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