作为髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物制造技术

公开了通式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｘ和Ｙ如说明书所定义，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或预防髓过氧化物酶（ＭＰＯ）被抑制有益时的疾病或症状的药物中的用途。公开了某些新的通式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物，或其药学上可接受的盐，及其制备方法。通式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物是ＭＰＯ抑制剂，因此特别用于治疗或预防神经炎性疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为髓过氧化物酶(MPO)抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物的用途。还公开了某些新的硫代黄嘌呤衍生物、它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。
技术介绍
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的多种蛋白家族中的一员，哺乳动物过氧化物酶还包括嗜酸细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等等。成熟的酶是两个相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价键血红素，该血红素表现出与MPO特有的绿色相对应的异常的光谱特性。连结MPO的两个半分子的二硫键断裂产生半酶，半酶与全酶相比表现出难以辨别的光谱和催化特性。该酶利用过氧化氢将氯氧化成次氯酸。其它的卤化物和类卤化物(如硫氰酸盐)也是MPO的生理学底物。PMNs对于抑制传染是特别重要的。这些细胞含有MPO，据记载具有良好的杀菌活性。PMNs通过非特异性的吞噬作用吞食微生物，将其混入到液泡中，被称为吞噬体，其与含有髓过氧化物酶的颗粒结合形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致次氯酸的形成，它是一种有效的杀细菌化合物。次氯酸自身氧化，最易与硫醇和硫醚反应，而且将胺转化成氯胺，氯化芳族氨基酸。巨噬细胞是巨大的吞噬细胞，如PMNs，能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，活化可产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢也能释放到细胞的外部，与氯反应可引起邻近组织的损伤。在神经炎性反应的神经疾病中暗示了MPO的活性与疾病的联系，包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和中风，以及其它的炎性疾病或症状如哮喘、慢性阻塞性肺病、胆囊纤维化、动脉硬化症、炎性肠病、肾小球损伤和风湿性关节炎。肺癌也表明与高浓度的MPO有关。WO01/85146公开了多种MPO抑制剂化合物，因此用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。3-正丙基-2-硫代黄嘌呤公开在Drug DevelopmentResearch，1999，47，45-53中。3-异丁基-6-硫代黄嘌呤公开在J.Chem.Soc.，1962，1863中。2-硫代黄嘌呤是市售的。本专利技术涉及一批硫代黄嘌呤衍生物，令人惊奇地显示出了作为MPO酶抑制剂的有益性能。
技术实现思路
本专利技术提供了通式(Ia)或(Ib)化合物 或 其中X和Y中的一个代表S，另一个代表O或S；R1代表氢或C1-6烷基；R2代表氢或C1-6烷基；所述烷基可任选的被以下基团所取代i)饱和或部分不饱和的3-7元环，任选的加入一个或两个独立的选自O、N和S的杂原子，和任选的加入羰基；该环可任选的被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基所取代；该烷基可任选的再被羟基或C1-6烷氧基所取代；或ii)C1-6烷氧基；或iii)选自苯基、呋喃基或噻吩基的芳环；该芳环可任选的再被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；R3和R4独立的代表氢或C1-6烷基；或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防MPO酶被抑制时的疾病或症状的药物中有益的用途。通式(Ia)或(Ib)的化合物可以对映异构体的形式存在。因此所有的对映体、非对映体、外消旋物及其混合物都包括在本专利技术的范围内。应当理解，当R3在通式(Ia)和(Ib)中代表氢时，两个可选择的代表(Ia)和(Ib)是同一化合物的互变异构体形式。所有的上述互变异构体以及互变异构体的混合物都包括在本专利技术的范围内。本专利技术更特别的一方面提供了通式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗或预防神经炎性疾病的药物制备中的用途。本专利技术还提供了治疗，或降低MPO酶被抑制有益时的疾病或症状的危险的方法，包括向患有所述疾病或症状或正在此危险中的病人施用治疗有效量的通式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐。更特别地，还提供了治疗，或降低患有所述疾病或症状病人的神经炎性疾病的危险的方法，其中，该方法包括向病人施用治疗有效量的通式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐。本专利技术另一方面提供了一种药物制剂，包含治疗有效量的通式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合，用于治疗或预防MPO酶被抑制时的疾病或症状是有益的。本专利技术另一更特别的方面提供了一种药物制剂，包含治疗有效量的通式(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合，用于治疗或预防神经炎性疾病。在一个实施方案中，提供了通式(Ia)或(Ib)化合物，其中X和Y中的至少一个代表S，另一个代表O或S；R1代表氢或C1-6烷基；R2代表氢或C1-6烷基；所述烷基可任选的被C3-7环烷基、C1-4烷氧基、或选自苯基、呋喃基或噻吩基的芳环所取代；所述芳环可任选的再被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R3和R4独立的代表氢或C1-6烷基；或其药学上可接受的盐，其对映体或外消旋物，在制备用于治疗或预防MPO酶被抑制时的疾病或症状的药物中的用途是有益的。在另一实施方案中，提供了通式(Ia)或(Ib)化合物，其中X和Y中的至少一个代表S，另一个代表O或S；R1代表氢或C1-6烷基；R2代表氢或C1-6烷基；所述烷基可任选的被以下基团所取代i)饱和或部分不饱和的3-7元环，该环任选的加入一个或两个独立的选自O、N和S的杂原子，和任选的加入羰基；该环可任选的被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基所取代；该烷基可任选的再被羟基或C1-4烷氧基所取代；或ii)C1-4烷氧基；或iii)选自苯基、呋喃基或噻吩基的芳环；该芳环可任选的再被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R3和R4独立的代表氢或C1-6烷基；或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防MPO酶被抑制时的疾病或症状的药物中的用途有益。在一个实施方案中，本专利技术涉及通式(Ia)或(Ib)化合物的用途，其中X代表S，Y代表O。在另一实施方案中，R3在通式(Ia)或(Ib)中代表氢。在另一实施方案中，R2在通式(Ia)或(Ib)中代表任选的取代的C1-6烷基。在另一实施方案中，R2在通式(Ia)或(Ib)中代表被饱和或部分不饱和的3-7元环取代的C1-6烷基，该环任选的加入一个或两个独立的选自O、N和S的杂原子，和任选的加入羰基；该环可任选的被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基所取代；该烷基可任选的再被羟基或C1-6烷氧基所取代。在另一实施方案中，R2在通式(Ia)或(Ib)中代表被环丙基、环己基、四氢呋喃或吗啉基所取代的亚甲基、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。在另一实施方案中，R2在通式(Ia)或(Ib)中代表被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。在另一实施方案中，R2在通式(Ia)或(Ib)中代表被甲氧基或乙氧基所取代的1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。当X代表S，Y代表O时，另一个实施方案包括其中R1代表氢的通式(Ia)或(Ib)化合物。当X代表S，Y代表O时，再另一个实施方案包括其中R4代表氢的通式(Ia)或(Ib)化合物。当X代表O，Y代表S时，另一个实施方案包括其中R1代表C1-6烷基的通式(Ia)或(Ib)化合物。当X代表O，Y代表S时，再另一个实施方案包本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物＊＊＊其中：Ｘ和Ｙ中的一个代表Ｓ，另一个代表Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［１］代表氢或Ｃ１－６烷基；Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ１－６烷基；所述烷基可任选的被以下基团所取代：ｉ）饱和或部分 不饱和的３－７元环，该环任选的加入一个或两个独立的选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子，和任选的加入羰基；该环可任选的被一个或多个选自卤素、羟基、Ｃ１－６烷氧基和Ｃ１－６烷基的取代基所取代；该烷基可任选的再被羟基或Ｃ１－６烷氧基所取代；或ｉｉ）Ｃ １－６烷氧基；或ｉｉｉ）选自苯基、呋喃基或噻吩基的芳环；该芳环可任选的再被卤素、Ｃ１－６烷基或Ｃ１－６烷氧基所取代；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立的代表氢或Ｃ１－６烷基；或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或预防ＭＰＯ酶 被抑制有益时的疾病或症状的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S汉松，G诺德瓦尔，AK蒂登，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]