5 - [ [ 2 ( R ) - [ 1 ( R ) - [ 3 , 5 -双 (三氟甲基 )苯基 ]乙氧基 ] - 3 ( S ) -制造技术

本发明专利技术涉及到化合物５－［［２（Ｒ）－［１（Ｒ）－［３，５－双（三氟甲基）苯基］乙氧基］－３（Ｓ）－（４－氟苯基）－４－吗啉基］甲基］－１，２－二氢－３Ｈ－１，２，４－三唑－３－酮的新的合成方法。该化合物作为物质Ｐ（神经激肽－１）受体拮抗剂是有用的。尤其是，该化合物在精神错乱、炎症疾病和呕吐的治疗中是有用的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－双(三氟甲基)苯基]乙氧基]－3(s)－(4－氟苯基)－4－吗啉 ...的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及5-乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，aprepitant，的制备方法 该化合物为有用的治疗剂，尤其是用作物质P(神经激肽-1)受体拮抗剂。U.S.专利5,719,147中公开了该化合物具有治疗用途。U.S.专利5,637,699、6,096,742、6,229,010和6,297,376涉及该化合物的制备方法并发现了该化合物的多形态形式。与以前已知的方法相比，本专利技术提供了一种该化合物的有着相对高产率和纯度的更实用和经济的制备方法。同样的，需要一种经济合算的制备该化合物的方法和使用易于得到的试剂。专利技术简述本专利技术涉及式1化合物的一种制备方法 包括在140-150℃下环化式4化合物，以制备式1化合物。 更具体地，这些化合物为物质P(神经激肽-1)受体拮抗剂，它在诸如精神错乱、炎症疾病和呕吐的治疗中是有用的。专利技术详述本专利技术涉及式1化合物的一种制备方法 该方法包括在140-150℃下环化式4化合物，以制备式1化合物。 更具体地，本专利技术提供式1化合物的制备方法 该方法包括如下步骤(a)在无机碱和甲苯的存在下，使式2化合物的盐酸盐 同式3化合物反应 来制备式4化合物 (b)用水相洗涤，和(c)在140-150℃下环化式4化合物以制备式1化合物。更具体地，本专利技术公开了式1a化合物的一种制备方法 其中，使式2a化合物的盐酸盐 在无机碱和甲苯的存在下，同式3化合物反应 来制备式4a化合物 (b)用水相洗涤，和(c)在140-150℃下，环化式4a化合物来制备式1a化合物。这里所述的洗涤步骤典型地使用液相，例如水，并可任选地含有一种盐。这里有用的盐的代表例包括KCl、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaCl及其类似盐。KCl是优选的盐。本专利技术的另一方面，该方法进一步包括环化之前的干燥步骤。这里所用的术语“无机碱”是指诸如碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等化合物。更具体地，优选的无机碱是碳酸钾。更具体地，本专利技术涉及一种上述的制备方法，其中化合物2或2a在无机碱、甲苯和极性的、对质子惰性的溶剂的存在下同化合物3反应。这里所用的术语“极性的、对质子惰性的溶剂”是指一种既不供应也不接受质子的溶剂，例如，可选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和六甲基磷酰胺(HMPA)。这里所描述的制备方法具有令人惊讶的高效率、最小化的异构体混合物产量并因此提高了产率和纯度。该制备方法也将有毒溶剂的使用降到最低。2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪，起始原料2和(2R，2-α-R，3a)-2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪，起始原料2a可根据PCT WO 01/94324 A1(公开日2001年12月13日)和US2002/0052494 A1(公开日2002年5月2日)获得，或者使用它们的改性化合物。起始原料可以直接使用或者纯化后使用。纯化步骤包括结晶、蒸馏、正相或反相色谱。下面的实施例用来说明专利技术目的，而不是意欲限制本公开的专利技术。实施例1]-5-乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮将在DMSO(2.2L)和甲苯(1.0L)中的起始原料(2R，2-α-R，3a)-2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪(2a)(1.00kg；2.11mol)的盐酸盐和碳酸钾(1.02kg；7.39mol)的混合物冷却到15℃。加入在甲苯(1.5L)中的氨基腙3(367g；2.22mol)浆液。搅拌混合物，然后在甲苯(4.0L)和水(5.0L)之间分相。在40℃分离该相。有机层(含有4a)在40℃下用水(5.0L)洗涤，然后在大气压下进行部分浓缩，得到中间体4a，4a不用离析而直接用于下一步中。含有中间体4a的所得溶液在140℃下加热3小时，然后冷却到室温。过滤固体并在40℃下真空干燥。将产物(1.00kg)溶于甲醇(10.0L)中，加入50gDarco。混合物在60℃下加热1小时并在该温度下过滤。滤液缓慢地冷却到室温。用长于1小时的时间缓慢加入水(5.0L)。浆液冷却到5℃，过滤固体，并在40℃下真空干燥，得到0.96kg(总产率为85％)的产物]-5-乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(即5-乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮)。中间体4aD25＝+84°(c＝1.02，甲醇)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，2H)，7.34(br t，J＝7，2H)，7.16(s，1H)，7.03(t，J＝8.4，2H)，5.8(very br s，2H)，4.88(q，J＝6.6，1H)，4.33(d，J＝2.8，1H)，4.24(td，J＝11.6，2.0，1H)，3.77(s，2H)，3.66(ddd，J＝11.6，3.2，1.6，1H)，3.46(d，J＝2.8，1H)，3.31(d，J＝14.5，1H)，2.96(br d J＝11.6，1H)，2.59(d，J＝14.5，1H)，2.50(td，J＝12.1，3.2，1H)，1.47(d，J＝6.6，3H)。C24H25F7N4O4的分析计算值C，50.89；H，4.45；F，23.48；N，9.89。实际值C，50.48；H，4.40；F，23.43；N，9.84。最终产物1a熔点255℃；D25＝+69°(c＝1.00，甲醇)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.51(m，2H)，7.32(s，2H)，7.04(t，J＝8.7，2H)，4.94(q，J＝6.3，1H)，4.35(d，J＝2.8，lH)，4.28(td，J＝11.5，2.8，1H)，3.66(ddd，J＝11.5，3.3，1.6，1H)，3.54(d，J＝14.3，1H)，3.48(d，J＝2.8，1H)，2.88(br d，J＝11.9，1H)，2.86(d，J＝14.3，1H)，2.49(td，J＝11.9，3.6，1H)，1.44(d，J＝6.3，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ164.1(d，J＝245.9)158.7，147.6，147.0，134.1(d，J＝3.1)，132.7(d，J＝33.4)，132.4(d，J＝8.0)，127.8(m)，124.6(q，J＝272.0)，122.3(m)，116.1(d，J＝21.6)，97.1，73.7，70.5，60.4，53.6，52.2，24.7。C23H21F7N4O3的分析计算值C，51.69；H，3.96；F，24.88；N，10.48。实际值C，51.50；H，3.82；F，24.73；N，10.44。HRMS534.1480(测量值)；534.1502(C23H21F7N4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式１化合物的制备方法：　　　　＊＊＊　　１　　　　包括：在１４０－１５０℃下环化式４化合物来制备式１化合物：　　　　＊＊＊　　４。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M胡夫曼，MS卡巴，JF帕亚克，D汉兹，
申请(专利权)人：麦克公司，默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]