黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一类黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药及其制备方法和用途；还涉及用于制备所述黄嘌呤衍生物的中间体化合物及所述中间体化合物制备方法。所述黄嘌呤衍生物及其药物组合物有效抑制DPP-lV活性，能够用于制备与二肽基肽酶（DPP-IV）相关疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一类新的黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途，还涉及用于制备所述黄嘌呤衍生物的中间体化合物及所述中间体化合物的制备方法。所述黄嘌呤衍生物及其药物组合物能有效抑制二肽基肽酶（DPP-IV）活性，能够用于制备预防或治疗与DPP-IV相关疾病的药物。
技术介绍
二肽基肽酶（Dipeptidylpeptidase）可以分为I、III、IV、6、7、8、9、10等型。二肽基肽酶-8（Dipeptidylpeptidase-8，DPP-8）属于肽酶SB9的一员，是二肽基肽酶中的一个小家族。它编码的蛋白基因与高表达的二肽基肽酶-IV（Dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV）相似，且水解底物也相同。二肽基肽酶-9（Dipeptidylpeptidase-9，DPP-9）属于丝氨酸蛋白酶SC类S9B家族。它可以从蛋白质的N-末端裂解Xaa-Pro二肽，显示出具有脯氨酸二肽酶的活性。二肽基肽酶-IV（Dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV）是一种存在于多种人体组织和器官的跨膜丝氨酸蛋白水解酶。人类DPP-IV的单链由766个氨基酸组成，分为5个结构区域：这些区域的长度稍有差异。可溶性DPP-IV是一种大约为210-290K的同型二聚体，也能聚合高达900K的复合物。DPP-IV通过氨基酸的一个高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域α/δ与水解酶同源；DPP-IV可以迅速且特异性的裂解肽链N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，其作用底物包括在Ⅱ型糖尿病免疫应答信号转导过程中起重要作用的两种肠促胰岛素：胰高血糖样肽（GLP-1）片段和肠抑胃肽（GIP）。GLP-1和GIP分别是由胃粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，从而调节血糖浓度，而DPP-lV能将其水解，产生相应的N-端切断形式GLP-19-36和GIP3-42，该产物均丧失了胰岛素诱导活性[ExpertOpin.Investing.Drugs,2004,13(9):1091-1102]。因此，通过抑制DDP-IV活性，能够抑制包括GLP-1在内的多种活性肽的降解，从而延长作用时间，并减少肝脏葡萄糖的合成，控制血糖水平。DPP-IV抑制剂可以用于治疗、预防或缓解糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等与DPP-IV相关的疾病。DPP-8和DPP-9是DPP家族中具有催化活性的两类蛋白。人源DPP-8与DPP-9的蛋白序列有61%的同源性，DPP-8和DPP-9与DPP-4之间有26%的同源性。与DPP-IV不同，DPP-8和DPP-9没有胞外催化结构域。其中DPP-8高表达于活化的T细胞，而DPP9高表达于癌细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和肝脏中。在血液淋巴细胞和单核细胞中，DPP-8和DPP-9均有表达。对人DPP-8和DPP-9的抑制，有可能会减弱T细胞活性，影响机体免疫功能。对DPP-8和DPP-9抑制力弱、选择性较好的DPP-IV抑制剂，安全性较高，潜在毒副作用小。用DPP-IV抑制剂抑制DPP-IV的活性，能够阻止被降解物质的迅速降解并且稳定了其内源性的生物活性，从而能够发挥响应的治疗作用。DPP-IV抑制剂还被认为在各种细胞因子（刺激造血细胞）、生长因子和神经肽的裂解中发挥作用。如DDP-IV能够降解趋化因子CXCL12/SDF-1a（基质细胞衍生因子a）,SDF由骨髓基质细胞释放，能与表达造血干/祖细胞的受体CXCR4特异性结合，CXCL12被认为与造血干细胞的归巢有关[LudwigA,J.LeukocBiol,2002,72(1):183-191.]，因此，DDP-IV抑制剂在稳定造血内环境，造血干细胞从骨髓中的动员以及造血重建的过程中可能扮演决定性的角色，有望用于与缺血性心肌炎和血管生成性疾病的治疗中。目前，DPP-lV抑制剂已成为药物研究的一个新方向，已经有多个DPP-IV抑制剂成功上市，如Merck公司的Sitagliptin（WO03004498）、Novartis公司的Vildagliptin（WO09819998）、Bristol-MyersSquibb公司的Saxagliptin（WO00168603）、Takeda公司的Alogliptin（WO2005095381）、BoehringerIngelheim公司的BI-1356（WO2004018468，BI-1356的化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮）。虽然上述这些药物具备良好的药效学性质，但仍有必要开发出更多活性较高、毒性较低的新的化合物，为DPP-IV相关疾病的治疗提供更广的药物选择空间。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有抑制DPP-lV活性并且可用于DPP-IV相关疾病的治疗或缓解性药物的化合物。本专利技术的第一方面提供一种式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药：式I其中，R1选自：R2选自2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基或2-丁炔-1-基；R3、R5、R6各自独立的选自氢、卤素原子，直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基、氰基或羟基；R4选自甲基或三氟甲基；X独立的选自O或S；m选自1或2。在一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药，其中，R3、R5、R6各自独立的选自氢、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或羟基。优选地R3、R5、R6各自独立的选自氢、氯原子、甲基、甲氧基、氰基。在一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药，其中，R3选自氢、甲基、氰基；R5选自氢、氯原子、甲基、甲氧基；R6选自氢、氯原子、甲基、甲氧基。在一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、及其化学保护形式或者前药，其选自式I（A）、式I（B）或式I（C）：式I（A）式I（B）式I(C)其中：R2、R3、R4、R5、R6、m、X的定义同上。在一个具体的实施方案中，本专利技术第一方面所述的式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、及其化学保护形式或者前药，其选自下列的化合物：1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的黄嘌呤衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、药学上可接受的盐的溶剂合物、其化学保护形式或者前药：式I其中，R1选自：R2选自2?丁烯?1?基、3?甲基?2?丁烯?1?基或2?丁炔?1?基；R3、R5、R6各自独立的选自氢、卤素原子，直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1?6烷基、直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1?6烷氧基、氰基或羟基；R4选自甲基或三氟甲基；X独立的选自O或S；m选自1或2。FDA00002213800800011.jpg,FDA00002213800800012.jpg

【技术特征摘要】
1.式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自：R2选自2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基或2-丁炔-1-基；R3、R5、R6各自独立的选自氢、卤素原子，直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基、氰基或羟基；R4选自甲基或三氟甲基；X独立的选自O或S；m选自1或2。2.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R3、R5、R6各自独立的选自氢、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或羟基。3.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R3、R5、R6各自独立的选自氢、氯原子、甲基、甲氧基、氰基。4.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自氢、甲基、氰基；R5选自氢、氯原子、甲基、甲氧基；R6选自氢、氯原子、甲基、甲氧基。5.根据权利要求1所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式I所示的黄嘌呤衍生物选自式I(A)、式I(B)或式I(C)：其中：R2、R3、R4、R5、R6、m、X的定义同权利要求1中的定义。6.根据权利要求1至5任何一项所述的式I所示的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其选自下列的化合物：1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4-甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4-甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(6,7-二氢-4-甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(5,6,7,8-四氢-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(6-氯-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(7-甲基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(7-甲氧基-4,5-二氢环戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(5,6,7,8-四氢-4，6-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(5,6,7,8-四氢-4,7-二甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(5,6,7,8-四氢-4-甲基-6-氰基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(反-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(6,7-二氢-4,6-二甲基-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4,8-二甲基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4-甲基-8-氯苯并呋喃[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)黄嘌呤；1-[(4,8-二甲基苯并噻吩[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈栋，范传文，何绪军，程哲，李成龙，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：