化学中间体制造技术

式Ⅰ化合物的酸加成盐　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［１－６］烷基（任选地被选自－ＯＨ、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和／或封端）或芳基，其中各芳基和芳氧基除非另外说明，均可任选地被取代。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的中间体及其在制备oxabispidine化合物的方法中的应用。
技术介绍
确认的含有9-氧杂-3，7-二氮杂双环-王烷(oxabispidine)结构的化合物的数目很少。因此，特别适合制备oxabispidine化合物的已知方法很少。在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公开了作为合成1，3-二氮杂-6-氧杂金刚烷的中间体的一些oxabispidine化合物。在J.0rg.Chem.31，277(1966)，ibid.61(25)，8897(1996)，ibid 63(5)，1566(1998)和ibid.64(3)，960(1999)中，公开了作为1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇氧化或1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二酮还原的意外产物的具有oxabispidine环结构的半缩醛(及有关化合物)。在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公开了作为试图将反-1，3-二甲基-1，5-二甲苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇乙酰化的产物的1，3-二甲基-3，7-二甲苯磺酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环壬烷。国际专利申请WO 01/28992描述了很多种oxabispidine化合物的合成，这些化合物显示出对于治疗心律不齐有用。所公开的化合物中有-些带有N-2-(叔丁氧羰基氨基)乙基取代基。国际专利申请WO 02/083690特别公开了一种制备式I化合物方法 其中R1代表H或者氨基保护基团，R2代表C1-6烷基(任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和/或封端)或芳基，其中的各芳基和芳氧基除非另外指出，均可任选地被取代；该方法包括使式II化合物 其中R1同以上定义，与以下任一种化合物反应(i)式III化合物 其中R16代表未被取代的C1-4烷基、C1-4全氟烷基或苯基，该苯基可任选地被选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基取代，R2的定义同上；或者(ii)丙烯酰胺，形成式IV中间体 其中R1定义同上，随后使其与式R2-OH的醇以及促进或联合促进式IV化合物重排和氧化成异氰酸酯中间体的一种或几种试剂反应，接着该异氰酸酯与式R2-OH的醇反应，其中R2的定义同上。以上申请还公开了一种制备其中R1代表H的式I化合物方法，该方法包括用所述方法制备其中R1代表氨基保护基团的相应的式I化合物，然后除去该化合物的氨基保护基团。在实施例3备择方案II中还公开了用氢氧化钠水溶液将-壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸盐转化成游离碱。将得到的壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯在柠檬酸和5％Pd/c存在下氢化，得到壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，它不经进一步纯化直接反应，得到(2-{7--9-氧杂-3，7-二氮杂双环壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯。现已发现某些新的固体盐比已知的方法具有优越性。专利技术详述根据本专利技术的第一方面，提供了式I化合物的酸加成盐 其中R2代表C1-6烷基(任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和/或封端)或芳基，其中各芳基和芳氧基除非另外说明，均可任选地被取代。在第一方面，该酸加成盐的酸组分用式A表示 其中R16代表未被取代的C1-4烷基、C1-4全氟烷基或苯基，该苯基可任选地被选自C1-6烷基、卤素、硝基和C1-6烷氧基的一个或多个基团取代，R2的定义同上。可提到的具体的盐包括甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对硝基苯磺酸盐、对溴苯硝酸盐、苯磺酸盐(besylate)和2，4，4-三甲基苯磺酸盐(mesitylate)。在一个方面，该盐是固体形式。在另一方面，该盐是壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸。在另一方面，本专利技术提供了一种制备式II化合物的方法 其中R1代表式Ia的结构片段 其中A代表CH2，R3代表-OH或-N(H)R7；R4代表H、C1-6烷基，或者与R3合起来代表＝O；R5代表苯基或吡啶基，该二基团均可任选地被选自-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d取代；R7代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R9a至R9d在本文中使用时每次出现均独立地代表C1-6烷基(任选地被选自卤素、芳基和Het2的一个或多个取代基取代和/或封端)、芳基、Het2、或者R9a和R9d独立地代表H；R10a和R10b在本文中使用时每次出现均独立地代表H或C1-6烷基(任选地被选自卤素、芳基和Het4的一个或多个取代基取代和/或封端)、芳基、Het2，或者合起来代表可任选地被一个氧原子间断的C1-4亚烷基；E在本文中使用时每次出现均代表一个直接键或C1-4亚烷基；B代表-Z-、-Z-N(R12)、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后两个基团内Z与带有R3和R4的碳原子相连)；Z代表一个直接键或C1-4亚烷基；R11和R12独立地代表H或C1-6烷基；R13a至R13d独立地代表C1-6烷基；R14a和R14b独立地代表H、C1-6烷基、或者合起来代表C3-6亚烷基，形成一个4至7元的含氮环；R14c至R14m独立地代表H或C1-6烷基；n代表0、1或2；P代表1或2；Het1至Het5在本文中使用时每次出现均代表5至12元的杂环基团，其中含有选自氧、氮和/或硫的一个或多个杂原子，该杂环可任选地被选自＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j的一个或多个取代基取代；R15a至R15j独立地代表C1-6烷基、芳基、或者R15a至R15j独立地代表H；R2代表C1-6烷基(任选地被选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的一个或多个取代基取代和/或封端)或芳基，其中各芳基和芳氧基除非另外说明，均可任选地被取代；其中，式I化合物的一种盐 其中R2同以上定义，与式III化合物在0-100℃的某个温度，例如在高温(如60℃至回流温度)下于水和碱(例如碳酸钠)存在下反应 其中Y代表O或N(R7)，R4，R6，R7和B的定义同上。第一方面，该盐在此方法进行之前已经以固体形式被分离。第二方面包括一种制备2-{7-{(2s)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂双环壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法包括壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯与4-苄腈在0-100℃的温度和水及碱(例如碳酸钠)存在下反应。在该方法的另一方面，使用壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的分离盐，特别本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·克拉丁贝尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：