芳基稠合氮杂多环化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物和其可药用盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和ｎ具有说明书中的定义，合成这类化合物的中间体，含这类化合物的药物组合物和这类化合物在治疗神经病和心理学病方法中的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请为申请日是1998年11月13日，申请号是98812819.5，专利技术名称为“芳基稠合氮杂多环化合物”的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及由下式I更具体定义的芳基稠合氮杂多环化合物。式I化合物与神经元的烟碱性乙酰胆碱特异受体部位结合并用于修饰胆碱能功能。这类化合物用于治疗肠炎疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和节段性回肠炎)、过敏性肠综合症、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、双极性疾病、孤独症、睡眠失常、喷射迟后(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、识别功能障碍、高血压、贪食症、厌食症、肥胖、心律失常、胃酸过多症、溃疡、嗜铬细胞瘤、渐进性肌上麻痹、化学制剂依赖性和成瘾症(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂、巴比妥酸盐、类阿片或可卡因有依赖性或成瘾)、头痛、中风、外部脑损伤(TBI)、强迫-观念与行为的病、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发梗死性痴呆、与年龄有关的识别衰退、癫痫、包括小发作失神癫痫、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺乏功能亢进疾病(ADHD)和图雷特综合征。本专利技术化合物也可与抗抑郁药例如三环抗抑郁药或抑制血清素重摄取的抗抑郁药(SRI)结合使用，以治疗与AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病或外部脑损伤(TBI)有关的识别衰退和抑郁症；与蝇蕈碱兴奋剂结合使用以刺激用于治疗例如ALS、识别功能障碍、与年龄有关的识别衰退、AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病和TBI的中心蝇蕈碱性和烟碱性受体，；与神经营养性因子例如NGF结合使用以增强用于治疗例如ALS、识别功能障碍、与年龄有关的识别衰退、AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病和TBI的胆碱能至最大；或与减缓或阻止AD的制剂例如识别增强子、淀粉样聚集抑制剂、分泌霉(secretase)抑制剂、τ激酶抑制剂、神经元消炎药和雌激素类治疗药结合起来使用。1997年11月4日申请的美国专利申请08/963852涉及了与神经元烟碱性受体部位结合的其他化合物。上述申请是本申请人共同拥有的，引入本文作为参考。本专利技术涉及式(I)芳基稠合氮杂多环化合物 R1代表氢、(C1-C6)烷基、非共轭(C3-C6)链烯基、苄基、XC(＝O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基、-SOq(C1-C6)烷基，其中q代表0、1或2的数，(C1-C6)烷基氨基-、2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基、杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子选自氧、氮和硫，和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2是不存在的或X2代表(C1-C6)烷基氨基-或2氨基-，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分的1-3个碳原子可任选地被氧、氮或硫原子取代，其条件是，任何2个这类杂原子必须被至少2个碳原子分开，和其中(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-的任何烷基部分可任选地被2-7个氟原子取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基-和所述杂芳基-(C0-C3)烷基-中的每个烷基部分的一个碳原子可任选地被氧、氮或硫原子取代，和其中上述芳基和杂芳基中的每一个基团具体可任选地被一个或多个取代基取代，优选地被0-2个取代基取代，该取代基独立地选自任选地被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选地被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13。或R2和R3和与其连接的碳原子一起形成4-7元单环、或10-14元二环、可饱和或不饱和的碳环，其中所述单环的1-3个非稠合碳原子和式I所示非苯并环部分的所述二环的1-5个碳原子可任选地和独立地被氮、氧或硫取代，而且其中所述单环和二环可任选地被一个或多个取代基取代，优选地对单环而言被0-2个取代基取代，对二环而言被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6，并且其中任一烷基部分可任选地被1-7个氟原子；硝基、氧、氰基、卤素、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13和-XC(＝O)R13取代；每个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基、或R5和R6、或R7和R8和与其连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环、或其中环硫被亚砜或砜取代的硫代吗啉环；和每个X独立地代表(C1-C6)亚烷基；条件是(a)至少一个R1、R2和R3必须不是氢，和(b)当R2和R3代表氢时，R1不可能是甲基或氢；和这类化合物的可药用盐。R2和R3分别可以是杂芳基的实例如下噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和下列基团 其中R9和R18中的一个代表氢或(C1-C6)烷基，而另一个是接到式I苯并环的键。本专利技术化合物的实例是式I化合物，和其可药用盐，其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自下列基团的二环体系 其中R10和R17独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6，并且其中任一烷基部分可任选地被1-7个氟原子取代；被硝基、氰基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基-、、2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6、-SO2NR7R8、-C(＝O)R13、-XC(＝O)R13、苯基和单环杂芳基取代，其中所述杂芳基的定义如上述式I化合物定义中定义的R2和R3；本专利技术的其他实施方式涉及式I化合物和其可药用盐，其中R2和R3与式I的苯并环一起形成选自下列基团的二环或三环其中R10和R17的定义如上，m代表0、1或2，并且其中环A的一个碳原子可任选地被氧或-N(C1-C6)烷基取代。本专利技术的其他实施方式涉及式I化合物和其可药用盐，其中R2和R3都不通过氧原子与式I苯并环连接。本专利技术的其他实施方式涉及式I化合物，其中R1不代表甲基。式I具体化合物的实例如下6-甲基-5，7-二氧代-6，13-二氮杂四环十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；6-甲基-5-氧代-6，13-二氮杂四环十五-2(10)，3，8-三烯盐酸盐；5，7-二甲基-6-氧代-5，7，13-三氮杂四环十五-2(10)，3，8本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（ＩＣ）的化合物的方法，其中＊＊＊ＩＣ其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１７］独立地选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基选自含１－４个杂原子的５－７元芳香环，所述杂原子选自氧、氮和硫；所述方法包括以下步骤：　（ｉ）使具有下列结构的化合物＊＊＊其中Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］独立地为氨基，其中Ｐ代表氢，甲基，ＣＯＯＲ↑［１６］其中Ｒ↑［１６］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、烯丙基、２，２，２－三氯乙基，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基其中烷基部分可以任选地被１－３个卤素原子取代，－ＣＯＯＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］，苄基或叔－丁氧基羰基（ｔ－Ｂｏｃ）或三氟乙酰基，其中每个Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］和与其连接上的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基哌嗪或硫代吗啉环、或其中环硫被亚砜或砜取代的硫代吗啉环，与具有下式结构的化合物反应，＊＊＊或与具有下式结构的化合物反应，＊＊＊其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１７］如上定义；和（ｉｉ）脱去保护基Ｐ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔瑟姆W科，佩奇RP布鲁克斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]