一种合成肉桂酰胺类化合物的方法技术

本发明专利技术公开的合成肉桂酰胺类化合物的方法，是在水相中三苯基膦、无机碱和无机盐存在条件下，由－溴代乙酰胺与芳香醛于室温至回流温度下反应合成，是一种在有机合成中使用的收敛式合成方法，在反应中－溴代乙酰胺先与三苯基膦反应生成季鏻盐中间体，该盐紧接着与碱作用生成相应的叶立德，叶立德再与芳香醛反应生成产物肉桂酰胺。该合成方法中其两步反应的中间体无需分离，减少了反应工序，既节省了时间，也节省了能源，而且收率高，还大大减少了废物排放。本发明专利技术方法把反应置于水相体系中进行，避免了传统合成方法使用苯、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等有毒有害或价格昂贵的有机溶剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成肉桂酰胺类化合物的方法。尤其是在水相中三苯基膦、无机碱和无机盐存在条件下，α-溴代乙酰胺与芳香醛反应合成肉桂酰胺类化合物的方法。
技术介绍
肉桂酰胺类化合物作为药物在临床上得到应用已有很久的历史。桂哌丙胺(cinpropazide)具有阻滞Ca2+载体作用，用于冠心病及支气管痉挛性哮喘，也可阻止肥大细胞膜的Ca2+载体，防止脱粒过敏。桂哌酯(cinepazet)具有抗心绞痛作用，桂哌齐特(cinepazide)具有扩张血管作用，用于治疗高血压。桂溴酰胺(cinromide)类化合物具有抗惊厥作用，可用于治疗癫涧。而桂美辛(cinmetacin)则具有很好的消炎功效。近年来在一些具有药用作用的植物中发现都含有肉桂酰胺类化合物。一些有抗氧化作用的化合物具有保护生物膜，防止衰老、心脏病、癌症等作用。很久以前，人们认识到燕麦是一个很好的抗氧化源，最近的研究发现燕麦中除有丰富的维生素C和维生素E外还含有其独有的具有强抗氧化作用的名为avenanthramide的肉桂酰胺类化合物。大蒜皮提取物有很强的DPPH自由基清除作用，其中有两个肉桂酰胺类化合物(N-trans-coumaroyloctopamine和N-trans-feruloyloctopamine)是其主要活性化合物。白细胞功能性抗原(LFA-1)和胞间粘连分子(ICAM-1)之间的作用在炎症和免疫反应中起着非常重要的作用。对-芳硫基肉桂酰胺类化合物是一类新发现的LFA-1/ICFA-1作用的结抗剂，经老鼠模型研究发现可以减少心肌梗阻范围。临床用于止痛治疗的一些结抗剂药(如capsaicin和RTX)由于结抗作用，大量使用会产生累积性神经毒的副作用，而新发现的N-芳基对叔丁基肉桂酰胺类化合物则有较强的止痛作用却可以明显减少神经毒作用。综上所述，肉桂酰胺类化合物不仅作为药物在临床上得到了应用，而且很多是存在于植物和食物中的具有药用功能的化合物，在最近新药开发研究中肉桂酰胺类化合物也扮演着非常活跃的角色。已有肉桂酰胺类化合物的合成方法有1)芳香醛类化合物先与丙二酸缩合并脱羧生成肉桂酸类化合物(Knoevenagel反应)，然后与亚硫酰氯或草酰氯反应生成肉桂酰氯，再在碱的存在下与胺作用生成肉桂酰胺类化合物(式A)。 式A2)芳香醛类化合物先与叶立德进行Wittig反应或与烷氧羰基亚甲基亚膦酸酯进行Horner-Emmons-Wittig反应生成肉桂酸酯类化合物，然后经碱性条件水解生成相应的肉桂酸类化合物，再与亚硫酰氯或草酰氯反应生成肉桂酰氯，最后在碱的存在下与胺作用生成肉桂酰胺类化合物(式B)。或者某些肉桂酰胺类化合物可以通过肉桂酸酯与胺进行胺解得到。 式B3)芳香醛类化合物与丙二酸单酯缩合并脱羧生成肉桂酸酯类化合物，再通过肉桂酸酯与胺进行胺解得到肉桂酰胺类化合物，或通过水解、酰氯化，最后在碱的存在下与胺作用生成肉桂酰胺类化合物。以上合成反应方法在有机合成中称之为线型合成方法，其反应通过逐渐加入分子片断合成最终产物，与另一种在有机合成中被称之为收敛型合成方法(式C)相比较，其总收率比较低，合成效率也低下。而且上述合成方法中的所有反应都需要在有机溶剂中进行，几乎每步反应产物都需要分离提纯，因此存在工序复杂，能源消耗大及环境污染大的问题。 式C
技术实现思路
本专利技术旨在提供，以实现简化工艺，提高合成效率和合成收率，减少环境污染之目的。本专利技术合成肉桂酰胺类化合物(式I)的方法，ArCH＝CHCONR1R2I)式中，Ar为取代在不同位置的单烷基苯基、二烷基苯基、多烷基苯基、单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基、二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基，或为取代或未取代的呋喃-2-基、噻酚-2-基或噻唑-2-基；R1为氢，R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基、芳基、芳基甲基或2-芳基乙基；其中的芳基为取代在不同位置的单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基或二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基；或者R1、R2都为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基；或者R1、R2分别为甲基乙基、甲基正丙基、甲基正丁基、乙基正丙基、乙基正丁基或正丙基正丁基；其特征是将α-溴代乙酰胺(式II)与芳香醛(式III)在水相中三苯基膦、无机碱和无机盐存在条件下，于室温至回流温度下进行反应，BrCH2CONR1R2II)式中R1、R2的定义同式I)ArCHO III)式中Ar的定义同式I)三苯基膦∶α-溴代乙酰胺∶芳香醛∶无机碱的当量比为1∶1∶1∶1～3∶3∶1∶3，芳香醛的当量浓度为0.05～1.0，无机盐的摩尔浓度为0.5～4.0，反应时间为5分钟至2小时；将所得反应液先用与反应液等体积量的乙酸乙酯提取，提取的有机相用1/2体积量的饱和食盐水和1/2体积量的水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，提纯。本专利技术方法可以用如下反应式表示 本专利技术中，所用的α-溴代乙酰胺的表达式为BrCH2CONR1R2，式中，R1为氢，R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基、芳基、芳基甲基或2-芳基乙基；其中的芳基为取代在不同位置的单羟基苯基、二羟基苯基或多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基或二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基；或者R1、R2都为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于8个碳原子的正烷基；或者R1、R2分别为甲基乙基、甲基正丙基、甲基正丁基、乙基正丙基、乙基正丁基或正丙基正丁基。α-溴代乙酰胺氮原子上取代基的不同会显示出不同的反应活性，一般单脂肪基取代的酰胺其反应活性最强，然后是二脂肪基取代的酰胺，较差的是单芳香基取代的酰胺。本专利技术中，所用的芳香醛可以是在市售的普通化学品或是一些通过经典的反应就可合成的化合物。其表达式为ArCHO，式中，Ar为取代在不同位置的单烷基苯基、二烷基苯基、多烷基苯基、单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基、二硝基苯基、N-烷基取代的单氨基苯基、N-烷基取代的二氨基苯基、N，N-二烷基取代的单氨基苯基或N，N-二烷基取代的二氨基苯基，或为取代或未取代的呋喃-2-基、噻酚-2-基或噻唑-2-基。芳香醛芳环上取代基的不同及取代位置的不同对反应活性也显示出不同的反应活性。一般吸电子基团的存在反应活性高，而推电子基团的存在反应活性就低。含有活性氢基团(如羟基)则会降低反应活性。邻羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成肉桂酰胺类化合物（式Ⅰ）的方法，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］Ⅰ）式中，Ａｒ为取代在不同位置的单烷基苯基、二烷基苯基、多烷基苯基、单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基 苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基、二硝基苯基、Ｎ－烷基取代的单氨基苯基、Ｎ－烷基取代的二氨基苯基、Ｎ，Ｎ－二烷基取代的单氨基苯基或Ｎ，Ｎ－二烷基取代的二氨基苯基，或为取代或未取代的呋喃－２－基、噻酚－２－基或噻唑－２－基；Ｒ↑［１］为氢，Ｒ↑［２］为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于８个碳原子的正烷基、芳基、芳基甲基或２－芳基乙基；其中的芳基为取代在不同位置的单羟基苯基、二羟基苯基、多羟基苯基、单烷氧基苯基、二烷氧基苯基、多烷氧基苯基、烷氧基羟基苯基、二烷氧基羟基苯基、单个或多个相同或不同卤素取代的苯基、单硝基苯基或二硝基苯基、Ｎ－烷基取代的单氨基苯基、Ｎ－烷基取代的二氨基苯基、Ｎ，Ｎ－二烷基取代的单氨基苯基或Ｎ，Ｎ－二烷基取代的二氨基苯基；或者Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］都为甲基、乙基、正丙基、正丁基或少于８个碳原子的正烷基；或者Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］分别为甲基乙基、甲基正丙基、甲基正丁基、乙基正丙基、乙基正丁基或正丙基正丁基；其特征是将α－溴代乙酰胺（式Ⅱ）与芳香醛（式Ⅲ）在水相中三苯基膦 、无机碱和无机盐存在条件下，于室温至回流温度下进行反应，ＢｒＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］Ⅱ）式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］的定义同式Ⅰ）ＡｒＣＨＯⅢ）式中Ａｒ的定义同式Ⅰ）三苯基膦：α－ 溴代乙酰胺∶芳香醛∶无机碱的当量比为１∶１∶１∶１～３∶３∶１∶３，芳香醛的当量浓度为０．０５～１．０，无机盐的摩尔浓度为０．５～４．０，反应时间为５分钟至２小时；将所得反应液先用与反应液等体积量的乙酸乙酯提取，提取的有机相用１／２体积量的饱和食盐水和１／２体积量的水洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，提纯。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴金龙，岳从永，戴伟民，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]