本发明专利技术涉及一种利用外消旋物的酶催拆分制备手性的、非外消旋的式（Ⅰ）的顺式－１，３－二取代的环己醇的方法，其中各基团如说明书中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－环己烷二醇衍生物的对映异构型的方法
本专利技术涉及一种制备手性的、非外消旋的式(I)的顺式构型的1，3-二取代的环己醇的方法 各种取代的顺式-构型的1，3-二取代的环己烷衍生物(式(I)化合物，其中R1≠R2)是WO 03/020269中所述的活性药物成分的核心构件或前体，它们通常尤其适合于治疗脂质代谢障碍、II型糖尿病和X综合征。专利申请03/020269中所述的非外消旋的顺式-构型的1，3-环己烷衍生物的合成不能视作工业方法例如，使用NaH/DMF的烷基化在数kg规模上不能安全地进行(C & EN，1982年9月13日，5)。而且，通过Bu2SnO方法的烷基化在工业规模上既成本高又不方便；从所需产物中除去锡化合物是非常困难的，并且通常是不完全的，即使使用色谱分离方法也是如此。锡化合物的处理是进一步的问题，也是一个成本因素。在手性相上色谱分离对映体(光学拆分)通常也是不方便的，并且过于昂贵。另外，就色谱法拆分对映体而言有必要的是，外消旋化合物以良好的化学纯度存在，而这在很多情况下需要额外的前期色谱处理才能实现。其它在文献中已被描述用于合成顺式-1，3-环己烷二醇构件或衍生物的方法，例如打开环氧基环己烷(P.Crotti，V.Di Bussolo，L.Favero，M.Pineschi，F.Marianucci，G.Renzi，G.Amici，G.Roselli，Tetrahedron(四面体)，2000，56，7513-7524及其引用文献)或金属催化的环己烯衍生物的硼氢化作用(J.A.Brinkmann，T.T.Nguyen，J.R.Sowa，Jr.，Org.Lett.(有机快报)，2000，2，981-983；C.E.Garrett，G.C.Fu，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1998，63，1370-1371)主要在区域选择性和立体选择性方面不令人满意。步骤总数另外也明显太多。它们不能视作工业方法。从顺式，顺式-1，3，5-环己烷三醇或顺式，顺式-1，3，5-环己烷三醇衍生物开始合成顺式-1，3-环己烷二醇衍生物(L.Dumortier，M.Carda，J.Vander Eycken，G.Snatzke，M.Vandewalle，TetrahydronAsymmetry(四面体不对称)，1991，2，789-792；H.Suemune，K.Matsuno，M.Uchida，K.Sakai，TetrahydronAsymmetry 1992，3，297-306)同样是非常复杂的和不经济的，因为步骤数量多，因此不适合于工业应用。1，3-环己烷二醇的顺式/反式混合物与硫代辛酸S-乙基酯的酶催反应不能视作工业方法。除了在处理硫化合物时几乎不能避免的臭气和为实现所需转化而不得不连续除去所释放的乙硫醇这一事实以外，所述反应生成环己烷二醇的9种异构型或衍生物的混合物，所述异构型即为未转化的异构体(S，S)-二醇、(R，R)-二醇和(R，S)-二醇，还有单酰化产物(S，S)-单辛酸酯、(R，R)-单辛酸酯和(R，S)-单辛酸酯，以及二酰化产物(S，S)-二辛酸酯、(R，R)-二辛酸酯和(R，S)-二辛酸酯。旋光活性的、单酰化的顺式-构型的(R，S)-单辛酸酯仅占单酰化环己烷二醇部分的约12％。这种产物在制备规模上的制备和分离尚未被描述过，但是鉴于所概括的数量比例和分离问题，该方法不能说是经济的。另外，已知部分酰化的二-或多-羟基化合物趋于发生酰基迁移。当发生这种情况时，例如在(R，S)-单辛酸酯的纯化过程中(例如在硅胶上的色谱法分离中或在水性萃取中)或者在随后的反应过程中(例如在游离羟基的烷基化期间)，这引起光学纯度明显降低或者外消旋化。顺式-构型的(R，S)-二醇和二酰化的(R，S)-化合物没有旋光活性，因此不是我们所关注的。因此，本专利技术的目的是开发一种没有所述缺点的方法。本专利技术提供一种制备手性的、非外消旋的式I化合物的方法 其中R1是 其中环A是苯基；5-12元杂芳族环，它可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子；8-14元芳族环；(C3-C8)-环烷基；R3是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、苯基；R4，R5是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CF3、OCF3、OCF2H、OCF2-CF3、OCF2-CHF2、SCF3、O-苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C3)-烷基；n是1-3；以及R2是(C1-C8)-烷基，其中该烷基中的一个或多个CH2基团可以被O、CO、S、SO或SO2代替，并且烷基可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHBoc、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、四唑、噻唑烷-2，4-二酮、吲哚和(C6-C10)-芳基一至三取代，其中噻唑烷-2，4-二酮和芳基继而可以被F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHAc、NHTs、NHBoc、NHCbz、NH-CO-C(CH3)3、羟基、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COOH、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或四唑取代；或者R2是OH保护基团(PG)，例如苄氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；该方法包括A)a)烷基化(alk-R2/alk-PG)在碱的存在下在适合的溶剂中使式(II)的顺式-1，3-环己烷二醇 与式(III)化合物反应，X1-R2(III)其中R2如上所定义，X1是Cl、Br、I、OMs(O-甲磺酰基)、OTs(O-甲苯磺酰基)、OTf(O-三氟甲磺酰基)；得到式(IV)的外消旋化合物 其中R2如上所定义；b1)酶催的酯生成(EF)+分离(S)使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的酯生成(EF)，其中将醇与酰基供体，例如乙烯基酯R6-O-CH＝CH2或酸酐R6-O-R6(其中R6如上所定义)和酶混合在有机溶剂中，例如二氯甲烷中，将所得混合物在-20至80℃下搅拌，在反应结束后，一种立构体以式(V)的酯存在 其中R6是C(＝O)-(C1-C16)-烷基、C(＝O)-(C2-C16)-烯基、C(＝O)-(C3-C16)-炔基、C(＝O)-(C3-C16)-环烷基，其中一个或多个碳原子可以被氧原子代替，并且可以被1-3个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、羟基、甲氧基、乙氧基、苯基、CO-O(C1-C4)-烷基和CO-O(C2-C4)-烯基，它们继而可以被1-3个选自F、Cl、Br、CF3的取代基取代，R2如上所定义，其它立构体不变，为式(IV)的醇，因此利用它们不同的化学或物理化学性质彼此分离(例如Rf值或者在水或其它溶剂中的溶解度差异)(分离S)，例如通过简单的硅胶色谱法、萃取法(例如庚烷/甲醇或有机溶剂/水)或者随后进一步的化学反应来分离，例如通过酯不参与其中的醇的反应，或者b2)酶催的酯水解+分离(S)使所得的式(IV)化合物进行立体选择性酶催的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备手性的、非外消旋的式Ⅰ化合物的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是＊＊＊其中：环Ａ是苯基；５－１２元杂芳族环，它可以含有１－４个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；８－１４元芳族环；（Ｃ↓［３ ］－Ｃ↓［８］）－环烷基；Ｒ↑［３］是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、苯基；Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、ＯＨ、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［２］Ｈ、ＯＣＦ↓［２］－ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［２］－ＣＨＦ↓［２］、ＳＣＦ↓［３］、Ｏ－苯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）－烷基；ｎ是１－３；以及Ｒ↑［２］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，其中该烷基中的一个或多个ＣＨ↓［２］基团可以被Ｏ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］代替，并且烷基可 以被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨＡｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨ－ＣＯ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、羟基、ＯＣＦ↓［３］、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、ＣＯＯＨ、ＣＯ－苄氧基、ＣＯ－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、四唑、噻唑烷－２，４－二酮、吲哚和（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基一至三取代，其中噻唑烷－２，４－二酮和芳基继而可以被Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨＡｃ、ＮＨＴｓ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚ、ＮＨ－ＣＯ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、羟基、ＯＣＦ↓［３］、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、ＣＯＯＨ、ＣＯ－苄氧基、ＣＯ－Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或四唑取代；或者Ｒ↑ ［２］是ＯＨ保护基团（ＰＧ），例如苄氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基；该方法包含Ａ）ａ）烷基化（ａｌｋ－Ｒ↑［２］／ａｌｋ－ＰＧ）在碱的存在下在适合的溶剂中使式（Ⅱ）的顺式－１，３－环己烷二 醇＊＊＊（Ⅱ）与式（Ⅲ）化合物反应，Ｘ↑［１］－Ｒ↑［２］（Ⅲ）其中Ｒ↑［２］如上所定义，Ｘ↑［１］是Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：W霍拉，S凯尔，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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