5元杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）：表示的化合物、其盐或其溶剂合物，由它们形成的医药品，含有上述化合物的局部缺血性疾病的预防及／或治疗剂，以及含有上述化合物的血小板凝集抑制剂。本发明专利技术化合物作为无ＣＯＸ－１及ＣＯＸ－２抑制作用的强力的血小板凝集抑制剂有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有血小板凝集抑制作用的5元杂环衍生物。
技术介绍
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，如动脉硬化所见，在血管内皮损伤或血管变窄时发生凝集，诱发血栓和栓塞，导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍或外周血管障碍等局部缺血性疾病。因此，在局部缺血性疾病的预防和治疗中给患者使用血小板凝集抑制药物。其中，阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被给10万人使用的多个临床试验结果的meta分析APT(AntiplateletTrialists’Collaboration)所证明(BMJ，308卷，81-106页，1994年)。但是，众所周知阿司匹林会引发胃肠出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用并不依赖于给药量，在100人中有1人会出现这种现象(BMJ，321卷，1183-1187页，2000年)。众所周知，阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低剂量的阿司匹林可选择性地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年及Drugs Today，35卷，251-265页，1999年)。此外，已知非甾体抗炎药可选择性地抑制COX-2，显现出抗炎作用。如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。另一方面，作为目前具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(日本专利第2586713号说明书及Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年)或化合物(B)(WO9729774)。 但是，化合物(A)的对胶原诱发的血小板凝集的IC50值为5.3×10-6M，对COX-2它显现出更强的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同样，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其对COX-2的抑制活性。此外，作为具有抗血小板作用的化合物，已知的有噻唑衍生物(C)(J.Med.Chem.，37卷，1189-1199页，1994年)。 但是，该噻唑衍生物(C)也具有COX抑制作用，其血小板凝集抑制作用基于COX抑制作用。专利技术的揭示因此，本专利技术的目的是提供无COX-1及COX-2抑制作用的强力的血小板凝集抑制药物。本专利技术者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(I)表示的5元杂环衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，但显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，下述通式(1) 表示的基团为下述通式(a)～(c) 表示的基团中的任一种，式中，Ar1及Ar2分别独立地表示可具有取代基的6元芳族杂环基或可具有取代基的苯基，R2表示选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基及可具有取代基的低级烷基的基团，X表示羰基或硫代羰基，Y由下述通式(2) 表示，式中，环状结构A表示除了上述式中记载的N之外可具有1个选自N、O及S的杂原子作为构成原子的4～7元环，R1表示环状结构A可具有选自羟基、氰基、氧代基、卤原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型3～6元脂环式烷基及可具有取代基的4～7元脂环式杂环基的相同或不同的1～4个基团。本专利技术还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的医药品。本专利技术还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂。本专利技术还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的血小板凝集抑制剂。本专利技术还提供了含有通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物及药学中允许的载体的医药组合物。本专利技术还提供了通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在医药品的制备中的应用。本专利技术还提供了通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在局部缺血性疾病的预防及/或治疗剂的制备中的应用。本专利技术还提供了通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在血小板凝集抑制剂的制备中的应用。本专利技术还提供了局部缺血性疾病的治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物。本专利技术的化合物(I)、其盐或其溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有很强的抑制血栓形成的作用。因此，作为心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、局部缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、外周血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的预防及/或治疗药有用。或者，例如作为伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。而且，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛以及冷感等各种缺血症状的改善有用。实施专利技术的最佳方式以下，对上述通式(I)中的取代基及部分结构进行说明。Ar1及Ar2分别独立地表示可具有取代基的6元芳族杂环基或可具有取代基的苯基，6元芳族杂环基的代表例可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。这些6元芳族杂环基中，较好为吡啶基。以下对Ar1及Ar2的取代基进行说明。Ar1及Ar2中的取代基可例举低级烷基、卤原子、羟基、氰基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基或可具有取代基的4～7元脂环式杂环基。以下，对Ar1及Ar2上的取代基进行具体说明。(1)低级烷基表示碳原子数1～6的直链状、支链状或环状的烷基，作为代表例可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。其中，较好的是甲基、乙基及丙基，更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。(2)作为卤原子可例举氟原子、氯原子及溴原子。其中，较好的是氟原子及氯原子，更好的是氟原子。(3)低级烷氧基表示具有上述低级烷基的烷氧基，作为代表例可例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、环戊氧基等。其中，较好的是甲氧基和乙氧基，更好的是甲氧基。(4)芳烷氧基中的芳烷基表示取代或无取代的芳基取代上述低级烷氧基而形成的基团，作为代表例可例举苄氧基、苯乙氧基、4-甲氧基苄氧基、4-甲基苄氧基等。其中，较好的是苄氧基、4-甲氧基苄氧基及4-甲基苄氧基，更好的是苄氧基。(5)低级硫代烷氧基表示具有上述低级烷基的硫代烷氧基，作为代表例可例举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、环戊硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）：＊＊＊（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，下述通式（１）：＊＊＊（１）表示的基团为下述通式（ａ）～（ｃ）：＊＊＊表示的基团中的任一种，式中，Ａｒ↓［１］及Ａｒ↓［２］分别独立地表示可具有取代基的６元芳族杂环基或可具有取代基的苯基，Ｒ↑［２］表示选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基及可具有取代基的低级烷基的基团，Ｘ表示羰基或硫代羰基，Ｙ由下述通式（２）：＊＊＊（２）表示，式中，环状结构Ａ表示除了上述式中记载的Ｎ之外可具有１个选自Ｎ、Ｏ及Ｓ的杂原子作为构成原子的４～７元环，Ｒ↑［１］表示环状结构Ａ可具有选自羟基、氰基、氧代基、卤原子、可具有取代基的低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级酰基、羧基、羟基亚氨基羰基、烷氧基亚氨基、低级烷基磺酰基、可具有取代基的氨基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、可被低级烷基取代的氨基磺酰基、可具有取代基的螺型３～６元脂环式烷基及可具有取代基的４～７元脂环式杂环基的相同或不同的１～４个基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：岡山徹，鱼户浩一，石山崇，金谷直明，木村阳一，石原宏朗，渡边俊之，藤井邦彦，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]