本发明专利技术公开了一种β－榄香烯含氮衍生物，它提供了β－榄香烯含氮衍生物及制备方法和用途，其结构式如图，其中Ｒ代表Ｃ１－Ｃ２０的脂肪胺基、芳香胺基；Ｃ１－Ｃ２０含有杂环的胺基；其中环己烷骨架有三个手性中心。该衍生物可能具有某些类似生物碱的生理活性，同时可以增大极性，并使所合成的衍生物呈现一定的碱性，便于和无机酸或有机酸成盐来达到改善水溶性的目的。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的β-榄香烯含氮衍生物及其制备方法，涉及合成所述β-榄香烯含氮衍生物的中间体及其制备方法，并涉及所述β-榄香烯含氮衍生物的应用。
技术介绍
从姜科植物温郁金(Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling)，又称温莪术的挥发油中，分离出的β-榄香烯(I)是我国自行开发研制的广谱抗肿瘤药物榄香烯乳的主要成分，(郭永沺，吴秀英，陈玉仁.温莪术挥发油中榄香烯的分离鉴定.中药通报，1983，8(30)31-33。)β-榄香烯对肿瘤细胞有较高的选择性，无骨髓抑制作用，无明显的肝、肾毒性，具有选择性抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫功能的□双重效应□，在临床上对多种肿瘤有确切疗效，呈广谱的抗肿瘤特点，(Wang XW.Elemene.DrugsFut，1998，23(3)266-270；钱军.抗癌新药□榄香烯的药理及临床..中国肿瘤临床，1996，23(6)453-455；陈剑群，吴克俭.注射液对恶性肿瘤患者外周血T淋巴细胞亚群的影响.中国肿瘤临床，1996，23(4)299-301)。目前榄香烯乳作为二线抗癌药物应用于临床，其抗癌作用比5-氟尿嘧啶、顺铂等弱，对某些实体瘤疗效不明显。而且榄香烯水溶性差，临床使用的剂型只有乳剂，稳定性较差，静脉注射给药有明显的血管刺激性，难以到达作用部位，限制了它的临床应用。在前期研究中也曾发现一些β-榄香烯含氮、含氧衍生物的抗癌活性和水溶性均较β-榄香烯强，(程宝国，胡皆汉，董金华.榄香烯含氮衍生物及其用作抗癌药物.中国CN 1066444C.2001，5，30，程宝国，胡皆汉，董金华，等.榄香烯羟基类衍生物及其用作抗癌药物.中国CN 1052716C.200，5，24。)含氮杂环化合物在动植物体内起着重要的生理作用，大多数中草药的有效成分、核酸的碱基中都含有此类结构；在现代药物中，含氮杂环化合物也占了相当大的比重。本研究设计在β-榄香烯结构中引入胺基或杂环胺基，期望能在提高亲水性的同时，增强与肌体相互作用而提高抗癌活性，发现具有榄香烯作用特点的抗癌新药。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供结构新颖的β-榄香烯含氮衍生物，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找水溶性好、活性高、结构新颖的β-榄香烯含氮衍生物，并提供其制备方法，应用于抗癌药物领域，创制β-榄香烯抗癌新药。本专利技术提供β-榄香烯含氮衍生物结构如下式III 其中R代表C1-C20的脂肪胺基、芳香胺基；C1-C20含有杂环的胺基。其中环己烷骨架有三个手性中心。优选地，本专利技术提供有式III的β-榄香烯含氮衍生物，其中其中R代表2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基(2，3，4，5，6位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌啶基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；2，3，5，6，位任选地带有一个或几个取代基的吗啉基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)，四氢吡咯基及2，3，4，5位任选地带有一个或几个取代基的四氢吡咯基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酯基，C1-C20酰基，C1-C20酰胺基)；取代咪唑基。其中环己烷骨架有三个手性中心。更优选地，本专利技术提供有式III的β-榄香烯含氮衍生物，其中R代表C1-C20含有杂环的仲胺基；2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基(2，3，4，5，6位的取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基)；2，3，4，5，6位任选地带有一个或几个取代基的哌啶基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基)；2，3，5，6，位任选地带有一个或几个取代基的吗啉基(取代基为C1-C20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基)，四氢吡咯基及2，3，4，5位任选地带有一个或几个取代基的四氢吡咯基(取代基为C1-20烷基，C1-C20烷氧基，C6-C20芳基，C1-C20酰基)。其中环己烷骨架有三个手性中心。本专利技术最优选实施方案中，式III的R代表3，5-二甲基-1-哌嗪基，4-甲基-1-哌嗪基，4-乙基-1-哌嗪基，4-异丙基-1-哌嗪基，4-异丁基-1-哌嗪基，4-苄基-1-哌嗪基，4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基，4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基，4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基，4-(1，4-苯并二恶烷-2-甲酰基)-1-哌嗪基，1-四氢吡咯基，2-(2-噻吩基)乙胺基，N-环己胺基。本专利技术所述β-榄香烯含氮衍生物药用盐指常规的酸加成盐，其保留了式III的生物有效性和特性，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，马来酸等。在本专利技术中，本专利技术化合物特别优选的药用盐为盐酸盐或马来酸盐。其中环己烷骨架有三个手性中心。本专利技术提供了含上述β-榄香烯含氮衍生物和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。本专利技术所述β-榄香烯含氮衍生物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。特别是本专利技术提供了本专利技术的β-榄香烯含氮衍生物在制备各种抗肿瘤的药物中的用途。本专利技术另外提供了上述β-榄香烯含氮衍生物的制备方法，其特征在于通过二氯代β-榄香烯中间体式II与含氮有机物反应得到相应的含氮衍生物。所谓含氮有机物为C1-C20的脂肪胺、芳香胺；C1-C20含有杂环的胺。 专利技术中提供了用于合成β-榄香烯含氮衍生物的合成路线如下 本专利技术上述β-榄香烯含氮衍生物制备过程中所用溶剂为常用溶剂，如乙醇、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等等。本专利技术的优点是所描述的β-榄香烯含氮衍生物，是为改善β-榄香烯的水溶性和提高抗癌活性，而在其分子中引入含氮基团，如含氮杂环等所合成的化合物，这些衍生物可能具有某些类似生物碱的生理活性，同时可以增大极性，并使所合成的衍生物呈现一定的碱性，便于和无机酸或有机酸成盐来达到改善水溶性的目的。具体实施例方式实施例1二氯代β-榄香烯中间体(II)的制备在装有机械搅拌器的三颈瓶中加入β-榄香烯26.0g(0.127mol)，冰醋酸38mL(0.67mol)，用冰水浴冷却至5℃左右，在搅拌下滴加次氯酸钠溶液198mL(1.41mol/L，0.275mol)，约4h滴加完毕，继续反应1h。将反应液转移至1L的分液漏斗中，用50mL石油醚(60-90℃)萃取两次，合并有机相，水冼至中性，无水硫酸钠干燥。蒸除石油醚得30.5g棕色油状物，GC表明产品中含单氯代榄香烯15.0％，二氯代榄香烯54.6％。经硅胶柱层析，以石油醚洗脱分离。实施例2双取代β-榄香烯含氮衍生物的制备通法将16mmol胺，双氯代β-榄香烯4mmol，三乙胺16mmo 溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中回流8-20h。滤出生成的三乙胺盐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种β－榄香烯含氮衍生物，其特征在于：其结构式如下 ＊＊＊ 其中Ｒ代表Ｃ１－Ｃ２０的脂肪胺基、芳香胺基；Ｃ１－Ｃ２０含有杂环的胺基； 其中环己烷骨架有三个手性中心。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄金华，徐莉英，景永奎，王敏伟，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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