Akt活性的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的１Ｈ－咪唑并［４，５－ｃ］吡啶－２－基化合物，该化合物作为蛋白激酶Ｂ活性抑制剂及在癌症和关节炎的治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的1H-咪唑并吡啶-2-基化合物，该化合物作为蛋白激酶B(下文中的PKB/Akt、PKB或Akt)活性的抑制剂以及在癌症和关节炎的治疗中的用途。
技术介绍
本专利技术涉及含1H-咪唑并吡啶-2-基的化合物，其为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(也称之为蛋白激酶B)的一种或多种同工型(isoform)的活性的抑制剂。本专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物及利用该化合物治疗癌症和关节炎的方法(Liu et al.Current Opin.Pharmacology3317-22(2003))。细胞凋亡(细胞程序死亡)在胚胎发育和诸如神经变性疾病、心血管疾病和癌症等多种疾病的发病机理中发挥重要的作用。最近的工作转向涉及细胞程序死亡的调节或执行中的各种促-和抗-细胞凋亡基因产物的识别。抗-细胞凋亡基因如Bcl2或Bcl-xL的表达，抑制因各种刺激而诱导的凋亡性细胞死亡。另一方面，促进-细胞凋亡基因如Bax或Bad的表达，则导致细胞程序死亡(Adams et al.Science，2811322-1326(1998))。细胞程序死亡的执行是由与caspase-1相关的蛋白酶，包括caspase-3、caspase-7、caspase-8和caspase-9等介导的(Thornberry et al.Science，2811312-1316(1998))。磷脂酰肌醇3′-OH激酶(PI3K)/Akt/PKB途径对于调节细胞存活/细胞死亡是重要的(Kulik et al.Mol.Cell.Biol.171595-1606(1997)；Franke et al，Cell，88435-437(1997)；Kauffmann-Zeh et al.Nature 385544-548(1997)HemmingsScience，275628-630(1997)；Dudek et al.，Science，275661-665(1997))。存活因子，如血小板来源的生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和类胰岛素生长因子-1(IGF-1)，通过诱导PI3K的活性，促进细胞在各种条件下的存活(Kulik et al.1997，Hemmings 1997)。激活的PI3K导致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸酯(PtdIns(3，4，5)-P3)的产生，该肌醇(3，4，5)-三磷酸酯反过来与丝氨酸/苏氨酸激酶Akt结合并促进其活化，丝氨酸/苏氨酸激酶Akt包含普列克底物蛋白同源的(pleckstrin homology)(PH)-域(Franke et al Cell，81727-736(1995)；Hemmings Science，277534(1997)；Downward，Curr.Opin.Cell Biol.10262-267(1998)，Alessi et al.，EMBO J.156541-6551(1996))。PI3K的特异性抑制剂或显性负Akt/PKB突变体破坏了这些生长因子或细胞活素的促存活活性。此前已经披露，PI3K的抑制剂(LY294002或渥曼青霉素(wortmannin))通过上游激酶阻断Akt/PKB的活性。另外，构成活性的PI3K或者Akt/PKB突变体的引入，促进细胞在其通常要遭受凋亡性细胞死亡的条件下存活(Kulik et al.1997，Dudek et al.1997)。人肿瘤中Akt含量的分析表明，Akt2在大量的卵巢癌(J.Q.Cheung et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.899267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheung et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.933636-3641(1996))中过表达。同样，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中过表达(Nakatani et al.J.Biol.Chem.27421528-21532(1999)。已经证实，Akt-2在12％的卵巢癌中过表达，及Akt的增殖在50％的未分化肿瘤中特别频繁，这暗示Akt还可能与肿瘤侵占性有关(Bellacosa，et al.，Int.J.Cancer，64，pp.280-285，1995)。已经报导过，Akt1激酶活性在乳腺癌、卵巢和前列腺癌中增加(Sun et al.Am.J.Pathol.159431-7(2001))。肿瘤抑制剂PTEN，其为特异性清除PtdIns(3，4，5)-P3的3′磷酸酯的蛋白和脂类磷酸酶，是PI3K/Akt途径的负调节物(Li et al.Science 2751943-1947(1997)，Stambolic et al.Cell 9529-39(1998)，Sun et al.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.966199-6204(1999))。PTEN的种系突变是造成人类癌症综合征如考登(Cowden)病的原因(Liaw et al.Nature Genetics 1664-67(1997))。PTEN在大多数人类肿瘤中消除，而且没有功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化的Akt含量升高(Li et al.supra，Guldberg et al.Cancer Research 573660-3663(1997)，Risinger et al.Cancer Research 574736-4738(1997))。这些观测证实，PI3K/Akt途径在调节肿瘤发生中细胞存活或凋亡中起重要的作用。已经确定第二信使调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的Akt/PKB亚家族的三个成员，并分别命名为Akt1/PKBα，Akt2/PKBβ，及Akt3/PKBγ。这些同工型(isoform)是类似的，特别是在编码催化域的区域。各Akt/PKB通过应答PI3K信号时发生的磷酸化事件而活化。PI3K磷酸化膜肌醇磷脂，产生第二信使磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸酯和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯，已经表明，它们结合在Akt/PKB的PH域。当前的Akt/PKB活化模型主张通过3′-磷酸化的磷酸肌醇向膜补充酶，其中通过上游激酶的磷酸化发生了Akt/PKB的调节位点磷酸化(B.A.Hemmings，Science 275628-630(1997)；B.A.Hemmings，Science 276534(1997)；J.Downward，Science 279673-674(1998))。Akt1/PKBα的磷酸化发生在两个调节位点上，即催化域活化环中的Thr308和接近羧基末端的Ser473上(D.R.Alessi et al.EMBO J.156541-6551(1996)及R.Meier et al.J.Biol.Chem.27230491-30497(1997))。等效的调节磷酸化位点存在于Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ中。在活化环位点磷酸化Akt/PKB的上游激酶已经被克隆并命名为3′-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不仅磷酸化Akt/PKB，而且磷酸化p70核醣体的S6激酶、p90RSK、血清和糖皮质激素调节的激酶(SGK)和蛋白激酶C。Akt/PKB接近羧基末端的上游激酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｈｅｔ选自：＊＊＊Ｒ↑［１］选自氢，烷基，被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、Ｎ－酰基氨基、环丙基和卤素的取代基取代的烷基，环烷基，被一个或多个选自羟基、烷氧基、 氨基、Ｎ－酰基氨基和卤素的取代基取代的环烷基，含１～４个杂原子的环烷基，被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、Ｎ－酰基氨基和卤素的取代基取代的含１～４个杂原子的环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］芳基，及被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、Ｎ－酰基氨基和卤素的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］芳基；Ｒ↑［４］选自氢，卤素，烷基，取代的烷基，环烷基，含１～４个杂原子的环烷基，及含３～１６个碳原子并任选含一个或多个杂原子的单环或多环芳环，条件是当碳原子数为３时该芳环包含至少两 个杂原子、和当碳原子数为４时该芳环包含至少一个杂原子，并且该芳环任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基、取代的烷基、烷氧基、乙酰胺、氰基、腈、脲、取代的脲、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代基、羟基、烷氧基、环烷基、酰氧基、氨基、Ｎ－酰基氨基、硝基、卤素、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［２］及被保护的－ＯＨ，其中ｎ为０～２，Ｒ↑［２］选自氢、烷基、环烷基 、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］芳基、取代的烷基、取代的环烷基、及取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］芳基，以及Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地为氢，环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］芳基，取代的环烷基，取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］芳基，烷基或者被 一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、Ｎ－酰基氨基、氧代基、羟基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、硝基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、芳基、取代的芳基、及被保护的－ＯＨ，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与它们相连的氮一起表示包含多达一个选自氧和氮的其它杂原子的５～６员饱和环，其中该环任选被一个或多个选自氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基所取代， 其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为氢、烷基、环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］芳基、取代的烷基、取代的环烷基、及取代的Ｃ↓［１］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：德克A希尔丁，塔米J克拉克，戴维H德鲁里，杰克D莱伯，艾戈萨福诺夫，丹尼斯S亚马希塔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]