本发明专利技术涉及含有杂环三嗪部分的化合物，该化合物抑制Ａｋｔ即丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶的活性。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的化疗组合物，以及包括给予本发明专利技术的化合物以治疗癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及含有杂环三嗪的化合物，该化合物为一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶即Akt同工型的活性抑制剂(Akt亦称PKB，在下文称为“Akt”)。本专利技术还涉及含有此类化合物的药物组合物以及使用本专利技术化合物治疗癌症的方法。细胞凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育，以及在例如变性性神经元疾病、心血管疾病和癌症等多种疾病的发病机理中扮演重要角色。近期的研究导致了对参与程序性细胞死亡调节或执行的各种促凋亡基因产物和抗凋亡基因产物的确认。抗凋亡基因例如Bc12或Bc1-xL的表达，抑制被各种刺激诱导的凋亡性细胞死亡。另一方面，促凋亡基因例如Bax或Bad的表达会导致程序性细胞死亡(Aams等，Science，2811322-1326(1998))。程序性细胞死亡的执行是由与胱天蛋白酶(caspase)-1相关蛋白酶介导的，包括胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-8和胱天蛋白酶-9等(Thornberry等，Science，2811312-1316(1998))。磷脂酰肌醇3’-OH激酶(PI3K)/Akt途径对调节细胞存活/细胞死亡显得很重要(Kulik等，Mol.Cell.Biol.171595-1606(1997)；Franke等，Cell，88435-437(1997)；Kauffmann-Zeh等，Nature 385544-548(1997)；Hemmings Science，275628-630(1997)；Dudek等，Science，275661-665(1997))。存活因子，例如血小板衍生生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，通过诱导PI3K的活性，促进各种条件下细胞的存活(Kulik等，1997，Hemmings1997)。活化PI3K导致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PtdIns(3，4，5)-P3)产生，磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸继而与含有血小板白细胞C激酶底物同系(PH)结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt结合，并促进其活化(Franke等，Cell，81727-736(1995)；Hemmings Science，277534(1997)；Downward，Curr.Opin.Cell Biol.10262-267(1998)；Alessi等，EMBOJ.156541-6551(1996))。PI3K特异性抑制剂或显性失活Akt突变体破坏了这些生长因子或细胞因子促进存活的活性。早已披露PI3K抑制剂(LY294002或渥曼青霉素)通过上游激酶阻断Akt的活化。另外，在细胞正常经历凋亡性细胞死亡的条件下，组成型活性PI3K或Akt突变体的导入可促进细胞存活(Kulik等，1997，Dudek等，1997)。已鉴别出第二信使调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt亚家族的3个成员，并分别称之为Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ(在下文称为“Akt1”、“Akt2”和“Akt3”)。同工型是同源的，特别是在编码催化结构域的区域。Akt被在响应PI3K信号时发生的磷酸化作用激活。PI3K使膜肌醇磷脂磷酸化，产生第二信使磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸，磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸结合到Akt的PH结构域上。Akt激活的最新模型提示，通过3’-磷酸化磷酸肌醇将酶募集到膜上，并在膜上通过上游激酶，产生Akt调节位点的磷酸化作用(B.A.Hemmings，Science275628-630(1997)；B.A.Hemmings，Science 276534(1997)；J.Downward，Science 279673-674(1998))。Akt1磷酸化发生在两个调节位点，即催化结构域活化环上的Thr308和靠近羧基端的Ser473(D.R.Alessi等，EMBO J.156541-6551(1996)和R.Meier等，J.Biol.Chem.27230491-30497(1997))。同等的调节磷酸化位点也发生在Akt2和Akt3上。在活化环位点使Akt磷酸化的上游激酶被克隆，被称为3’-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不仅使Akt磷酸化，而且可使p70核糖体S6激酶、p90RSK、血清及糖皮质素调节激酶(SGK)和蛋白激酶C磷酸化。上游激酶对近羧基端的Akt调节位点的磷酸化尚未得到证实，但近期的报告提示该酶对于整联蛋白偶联性激酶(ILK-1)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或自身磷酸化的作用。对人类肿瘤中Akt水平的分析表明，在为数众多的卵巢癌(J.Q.Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.899267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.933636-3641(1996))中，Akt2过量表达。同样还发现在乳腺癌细胞系和前列腺癌细胞系中，Akt3过量表达(Nakatani等，J.Biol.Chem.27421528-21532(1999))。肿瘤抑制剂PTEN，一种特异性去除PtdIns(3，4，5)-P3中3’磷酸的蛋白质和脂质磷酸酶，是PI3K/Akt途径的负调节蛋白(Li等，Science2751943-1947(1997)，Stambolic等，Cell9529-39(1998)，Sun等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.966199-6204(1999))。PTEN的种系突变是造成人类癌症综合征的原因，例如Cowden病(Liaw等，NatureGenetics 1664-67(1997))。很大比例的人类肿瘤中的PTEN缺失，且无功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化Akt的水平升高(Li等，出处同上，Guldberg等，Cancer Research 573660-3663(1997)，Risinger等，Cancer Research 574736-4738(1997))。这些观察结果表明，在肿瘤发生中，PI3K/Akt途径在调节细胞存活或细胞凋亡中扮演重要角色。通过使用例如LY294002和渥曼青霉素等抑制剂抑制PI3K，可获得对Akt活化和Akt活性的抑制。但是，PI3K抑制可能不加区别地影响不仅所有3个Akt同工酶，而且影响依赖于PdtIns(3，4，5)-P3的含有其它PH结构域的信号分子，例如酪氨酸激酶的Tec家族。另外，曾有报道披露Akt可被与PI3K无关的生长信号激活。或者，可通过阻断上游激酶PDK1的活性抑制Akt活性。尚无特异性PDK1抑制剂的报道。再者，抑制PDK1可能导致抑制其活性依赖于PDK1的许多蛋白激酶，例如，非典型PKC同工型、SGK和S6激酶(Williams等，Curr.Biol.10439-448(2000))。本专利技术的一个目的是提供新型化合物，该化合物为Akt抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物，该组合物包含是Akt抑制剂的新型化合物。本专利技术的又一个目的是提供一种治疗癌症的方法，该方法包括给予此类Akt活性抑制剂。专利技术概述本专利技术提供含有抑制Akt活性的杂环三嗪的化合物。具体本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式Ａ的化合物、或其药物可接受的盐或立体异构体：＊＊＊Ａ其中：Ｗ＊Ｙ选自ＣＲ↑［１］＝Ｎ、Ｎ＝ＣＲ↑［１］、＊－ＮＲ↑［１′］或Ｒ↑［１′］Ｎ－＊；ａ为０或１；ｂ为０或１；ｍ为０、１或２；ｐ为０、１或 ２；ｑ为０、１、２或３；ｒ为０或１；ｓ为０或１；ｔ为２、３、４、５或６；Ｑ选自：Ｈ、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、芳基和杂环基，所述芳基和杂环基任选被１－３个Ｒ↑［ｚ］取代；Ｒ↑［１］独立选自：１）Ｈ，２）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓ ［ｂ］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，３）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］芳基，４）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基，５）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基，６）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］杂环基，７）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，８）ＣＯ↓［２］Ｈ，９）卤基，１０）ＣＮ，１１）ＯＨ，１２）Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］全氟烷基，１３）Ｏ↓［ａ］（Ｃ＝Ｏ）↓［ｂ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，１４）ＮＲ↑［ｃ］（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，１５）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［ａ］，１６）Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，１７）ＮＲ↑［ｃ］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［ａ］，１８）氧代，１９）ＣＨＯ，２０）ＮＯ↓［２］，２１）ＮＲ↑［ｃ］（Ｃ＝Ｏ）Ｏ↓［ｂ］Ｒ↑［ａ］，２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ↓［ｂ］芳基，２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ↓［ｂ］－杂环，和２６）Ｏ↓［ａ］－Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）↓［２］，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自Ｒ↑［ｚ］的取代基取代；Ｒ↑［１’］独立选自：１）Ｈ，２）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，３）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］芳基，４）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烯基，５）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基， ６）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］杂环基，７）（Ｃ＝Ｏ）↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，８）ＣＯ↓［２］Ｈ，９）卤基，１０）ＣＮ，１１）ＯＨ，１２）Ｏ↓［ｂ］Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］全氟烷基，１３）Ｏ↓［ａ］（Ｃ＝Ｏ）↓［ｂ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，１４）Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［ａ］，１５）Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，１６）氧代，１７）ＣＨＯ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MT比洛多，CW林德斯利，Z赵，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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