具有镇痛作用的石杉碱甲及其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗疼痛，功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症方法，其特征为应用式（Ⅰ）所示的化合物或其盐，其中Ｒ表示ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、Ｎ＝ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［１］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基；Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－６］烃基、杂环基、芳香基；Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基、杂环基、芳香基；Ｒ↑［５］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基、杂环基、芳香基。来缓解或治疗哺乳动物的疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及石杉碱甲及其衍生物，以及它们作为镇痛药物活性成份的应用。
技术介绍
疼痛，包括癌症病人癌组织扩张引起的神经压迫或损害导致的疼痛、人体组织或器官损伤引起的疼痛、各种由于自身免疫反应比如炎症(关节炎、胃炎、肝炎)引起的疼痛、各种中枢神经(脑组织)异常引起的疼痛，尤其是偏头痛。临床上，偏头痛表现为反复发作的搏动性偏侧或双侧头痛，每次发作可持续4-72小时，常常伴有恶心、呕吐、畏光等症状。有些患者在发病前会出现持续一二十分钟的特异先兆症状，如盲点、闪光等视觉症状以及麻木、头晕等。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛在中国的发病率已呈现出不断上升的态势，已成为困扰现代人的常见病。据不完全统计，我国成年人偏头痛的患病率达3％-5％，其中女性患者比男性患者多3-4倍，而且多数起病于青春期。在发达国家，偏头痛的发病率更高。美国头痛基金会(National Headache Foundation)的统计显示，美国每十个人中就一个患有偏头痛，但半数以上的患者却未能有效地检查出来。而来自美国国家神经紊乱和中风研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的数据则显示，美国的偏头痛患者已达两千八百万，偏头痛使美国每年损失一亿五千七百万个工作日。因此，偏头痛是健康照顾中的最常见症状之一，不仅影响了成千上万的病人，而且给社会带来巨大的损失。因而，不仅疼痛管理是对症治疗中的最常见的手段之一，而且偏头痛的治疗成为健康照顾中的一大热点领域。目前常用的镇疼药主要有两类，一类为以吗啡为代表的阿片受体拮抗剂，这类镇痛药具有较强的镇痛药效，但是具有成瘾性；第二类为以扑热息痛为代表的非阿片受体拮抗剂，这类镇痛药以阿斯匹林为先导化合物，经过现代的药物设计、筛选及开发过程而研制成功的新一代有多重镇痛机理的镇痛药，这类镇痛药的镇痛效果较弱，但一般不形成依赖性，因而，尽管其中一些化合物可引起消化道损害，但应用极广，已形成近百亿美元的市场。最近二十年来，新型的5-羟色胺(简称5-HT)-吸收拮抗剂或5-HT受体的促进剂被证明对偏头痛有确切疗效，同时，针对神经受体递质为靶标的镇痛药研发成了新药研发的热点领域，但大部分的目标集中在5-HT受体和多巴胺(Dopamine)受体上，尤其是最近十几年来发现5-HT受体和多巴胺受体还可细分为多个亚型，以及拮抗其中特定亚型时即可保持或提高药物的镇痛效果，还可减少或完全避免毒副作用以后，这些靶标吸引众多的注意力，各大小制药公司纷纷投入大量的人力物力进行研究。但乙酰胆碱，这个最早被发现的神经递质，及其相应的乙酰胆碱受体和乙酰胆碱酯酶，作为镇痛药的开发靶标的研究却少有报道。EP-A413667和US Pat.No.5,010,083各披露了一类化合物，这些可用于治疗记忆丧失和缓解疼痛，提示改善记忆与镇痛有某种关联，因而揭示乙酰胆碱水平的提高可能可以镇痛。此外，Stoyan曾经报道生物碱Nivalin和Syntostigmine可缓解偏头痛。后来发现这两个化合物可抑制乙酰胆碱酯酶的活性。可能由于它们的抑酶活性不够高，或者是由于它们透过血脑屏障的能力不够高，这两个化合物，以及随后试验过的其它乙酰胆碱酯酶抑制剂，需要较高的剂量才能发挥出疗效。在这种情况下，只有注射才能达致明显缓解偏头痛药效的血药浓度。这样，一方面，如此高的血药浓度引起很多的毒副作用，另一方面，注射给药极其不方便，因而，把乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛的研究被放弃了。这是第一次提出把乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛这一新思路。这一领域的突破来自于最近新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的研发上的突破。以多萘哌齐为代表的这代乙酰胆碱酯酶抑制剂具有活性高、针对中枢乙酰胆碱酯酶抑制选择性高、较易透过血脑屏障等特点，应可全面克服上述第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗偏头痛上的缺点。事实确实如此，多萘哌齐在临床上观察到对偏头痛有疗效(WO 2003024456)。石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶(ACHE)具有选择性抑制作用，易通过血、脑脊液屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。但未见文献报道石杉碱甲可用于疼痛控制，尤其是偏头痛的治疗。综上所述，能促进乙酰胆碱作为神经递质功能的方法和手段是镇痛的一种可靠的新药理机制，因而，活性高、对中枢乙酰胆碱酯酶抑制选择性高、易透过血脑屏障、作用时间长、服用方便的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂将给疼痛控制，尤其是对偏头痛的治疗又带来一次突破。通过动物实验我们发现石杉碱甲及其衍生物具有比多萘哌齐更高的镇痛药效，此外，我们在临床研究中发现口服石杉碱甲可缓解、治疗偏头痛，并发现长期低剂量服用石杉碱甲可预防偏头痛的发作。
技术实现思路
相应地，本专利技术涉及一种治疗疼痛，功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症方法，其特征为应用式(I)所示的化合物或其盐，R表示NR1R2、NHC(O)OR3、N＝CR4R5；R1表示H、C1-6烃基；R2表示H、C1-6烃基；R3表示C1-6烃基、杂环基、芳香基；R4表示H、C1-6烃基、杂环基、芳香基；R5表示H、C1-6烃基、杂环基、芳香基或R表示N＝CR4R5和＝CR4R5表示环叉基。来缓解哺乳动物的疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症。 R1、R2、R3、R4、R5表示C1-6烃基时可以是直链烃基、支链烃基或环链烃基，可以是饱和或不饱和的烃基，且可被一个或多个氟、羟基、烷氧基、酯基、胺基、酰胺基、羧基等取代。R1、R2、R3、R4、R5表示杂环基时可以是五、六、七、八元环，可以是饱和或不饱和的环，可以含一个或多个O、N、S原子，且可被一个或多个氟、羟基、烷氧基、酯基、胺基、酰胺基、羧基等取代。R1、R2、R3、R4、R5表示芳香基时可以是五元或六元环，可以是一个或两个环，可以含一个或多个O、N、S原子，且可被一个或多个氟、羟基、烷氧基、酯基、胺基、酰胺基、羧基等取代。R表示N＝CR4R5时可以是E体、Z体、或E体和Z体的混合物。式(I)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NR1R2，其中R1、R2分别表示为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基的那些化合物；比较适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NR1R2，其中R1、R2分别表示为氢、甲基、乙基的那些化合物；最适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NR1R2，其中R1、R2分别表示为氢、甲基的那些化合物。式(1)所示化合物中适合用作治疗疼痛、功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症的药物活性成分的化合物是R表示NHC(O)OR3，其中R3表示为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、新丁基、1-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、环戊基、环己基、己基、苯基、2-Cl苯基、3-Cl苯基、4-Cl苯基、2-OH苯基、3-OH苯基、4-OH苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲胺基苯基、3-甲胺基苯基、4-甲胺基苯基、2-二甲胺基苯基、3-二甲胺基苯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗疼痛，功能性疼痛综合症或器官性疼痛综合症方法，其特征为应用式（Ⅰ）所示的化合物或其盐、水合物以及各种晶型，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ表示ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、Ｎ＝ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［１］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基；Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基；Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［１－６］烃基、杂环基、芳香基；Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基、杂环基、芳香基；Ｒ↑［５］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烃基、杂环基、芳香基；或Ｒ表示Ｎ＝ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］和＝ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］表示环叉基。来缓解哺乳动物的疼痛、功能性疼痛综合症、器官性疼痛综合症。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张和胜，陈英伟，
申请(专利权)人：天津和美生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]