可用于治疗肥胖、II型糖尿病和CNS障碍的新化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物，其中Ｐ是砜或磺酰胺；Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ和Ｒ↑［３］是如说明书所定义的；涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物预防和治疗涉及肥胖、Ⅱ型糖尿病和／或ＣＮＳ障碍的医学病症的用途，以实现体重与体重增重的减少。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的砜和磺酰胺化合物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物预防和治疗涉及肥胖、2型糖尿病和/或中枢神经系统(CNS)障碍的医学病症的用途，以实现体重与体重增重的减少，以及用于美容用途。
技术介绍
肥胖是一种以机体脂肪成分增加，导致体重超过公认的标准为特征的病症。肥胖是西方世界最重要的营养障碍，代表所有工业化国家主要的健康问题。这种障碍引起死亡率因疾病发生率的增加而增加，所述疾病例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和2型糖尿病。数十年来人们一直寻找减少体重的化合物。研究的一个系列是血清素能系统的活化，既有血清素受体亚型的直接活化，也有通过抑制血清素再摄取。不过，所需精确的受体亚型行为尚不得而知。血清素(5-羟色胺或5-HT)是外周和中枢神经系统的一种关键递质，调控广泛的生理与病理功能，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁。已经鉴别和克隆了多种血清素受体亚型。其中之一是5-HT6受体，在1993年被若干小组克隆(Ruat，M.et al.(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.193268-276；Sebben，M.et al.(1994)NeuroReport 52553-2557)。这种受体积极地与腺苷酰环化酶偶联，对氯氮平等抗抑郁剂显示亲和性。最近，5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸减少大鼠食物摄取的效果已经见诸报道(Bentley，J.C.et al.(1999)Br J Pharmac.Suppl.126，P66；Bentley，J.C.et al.(1997)J.Psychopharmacol.Suppl.A64，255；Woolley M.L.et al.(2001)Neuropharmacology)。已经鉴别了增强对5-HT6受体亲和性和选择性的化合物，例如WO00/34242和Isaac，M.et al.(2000)6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel，potent and selective5-HT6receptor antagonists.Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 101719-1721(2000)。公开信息J.Med.Chem.1970，13(4)，592-598描述了N-(4-{氨基}-1-萘基)酰胺、N-{5，6，7，8-四氢-4--1-萘基}酰胺和相关的酰胺与脲衍生物是杀血吸虫剂。WO 99/42465公开了这样的磺酰胺衍生物，它们与5-HT6受体结合，能够用于治疗CNS障碍，例如焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念与行为障碍、认知障碍、ADHD、食欲缺乏与食欲过盛性精神分裂症、药物滥用。WO 01/32646 A1公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。WO 99/37623 A2公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。WO 99/42465 A3公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。EP 0 815 861 A1公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍。WO 99/02502 A2公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。WO 98/27081 A1公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。EP 0701819公开了这样的化合物，它们与5-HT1D受体结合，用于治疗CNS障碍和肥胖。US 6,191,141和WO 01/12629公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍。专利技术的公开已经惊人地发现，式(I)化合物显示对5-HT6受体亲和性，在低纳摩尔范围下作为拮抗剂。根据本专利技术的化合物和它们药学上可接受的盐具有5-HT6受体拮抗剂、激动剂和部分激动剂活性，据信在肥胖和2型糖尿病的治疗或预防中具有潜在用途，以实现体重与体重增重的减少，以及在中枢神经系统障碍的治疗或预防中具有潜在用途，例如焦虑、抑郁、恐慌发作、记忆障碍、认知障碍、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、binge disorder、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和/或精神分裂症、注意涣散多动症(ADHD)、药物滥用。体重与体重增重的减少(例如治疗体重障碍)尤其是借助食物摄取的减少而实现的。本文所用的术语“体重障碍”表示由能量摄取与能量消耗之间的失衡所致障碍，导致异常的(例如过重的)体重。这类体重障碍包括肥胖。定义除非另有规定或表述，术语“C1-6烷基”(或“C2-6烯基”)表示具有1至6个碳原子(或2至6个碳原子)的直链或支链烃链基团。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链与支链戊基与己基。烯基在链中具有一条或多条碳-碳双键。除非另有规定或表述，术语“C1-6烷氧基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链与支链戊氧基与己氧基。除非另有规定或表述，术语“C1-6烷氧基烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基烷基。所述低级烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基乙基和直链与支链戊氧基甲基。本文所用的措辞“C2-6烯基”表示含有2至6个碳原子的直链与支链烯基。典型的实例包括乙烯基、烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。本文所用的措辞“C2-6炔基”表示含有2至6个碳原子的直链与支链炔基。典型的实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。除非另有规定或表述，术语“卤素”应当表示氟、氯、溴或碘。术语“烷基卤”表示被一个或多个卤素基团(例如F、Cl、Br、I)取代的烷基。术语“C3-7环烃基”表示具有C3至C7环大小的环状烃基，它可以是饱和的或部分不饱和的。所述环烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、甲基环己基、环己烯基、环己二烯基和环庚基。术语“C5-10环烯基”表示具有C5至C10环大小的环状烯基。所述环烯基的实例包括1-环戊烯基、2-环戊烯基、1-环己烯基、1-环庚烯基、1-环辛烯基、1-环壬烯基和1-环癸烯基。术语“杂环”表示含有4至8个环成员的烃环系统，它具有至少一个杂原子(例如S、N或O)作为该环的一部分。它包括饱和、不饱和、芳族和非芳族的杂环。适合的杂环基团包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、吡喃基、二烷基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基。除非另有规定或表述，术语“芳基”表示具有至少一个芳族环的烃环系统。芳基的实例包括苯基、肉桂基、并环戊二烯基、茚本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，其中：环Ｂ是＊＊＊；　每个Ｗ独立地是－Ｎ－、－（ＣＨ）－或－Ｃ－，其条件是在环Ａ和Ｂ两者中一共不多于三个基团Ｗ是－Ｎ－，且环Ａ和Ｂ不都是苯基；Ｐ是式（ａ）、（ｂ）或（ｃ）的任意一个：　＊＊＊；其中ｘ＝０、１或２，ｙ＝０、１或２；Ｐ和Ｒ↑［３］可以附着于任意允许在Ａ或Ｂ环之一中的取代的碳原子上；虚线表示Ｐ和Ｒ↑［３］分别可以附着于Ａ或Ｂ环上；但是每个Ｐ或Ｒ↑［３］不可以同时键合在环Ａ和Ｂ两者上；Ｒ↑［１］是（ａ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｂ）Ｃ↓［１－６］烷氧基烷基，（ｃ）直链或支链Ｃ↓［１－６］羟基烷基，（ｄ）直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基卤，（ｅ）芳基羰基甲基，　（ｆ）Ｃ↓［３－７］环烷基，它可选地是部分不饱和的，（ｇ）Ｃ↓［３－７］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基，其中该环状环可选地是部分不饱和的，或（ｈ）基团Ａｒ；其中Ａｒ是（ａ）苯基，（ｂ）１－萘基，（ｃ）２－萘基，（ｄ）芳基－Ｃ↓［１－６］烷基，（ｅ）肉桂基，（ｆ）５至７元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的单环或二环杂环，各自含有１至４个选自氧、硫和氮的杂原子，（ｇ）二环环系，包含至少一个根据（ｆ）的杂环和基团Ａｒ，其中基团Ａｒ在一个或多个位置被（ａ）Ｈ、Ｘ或Ｙ取代，或者被（ｂ）５至７元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的杂环取代，各自含有１至４个选自氧、氮或硫的杂原子；Ｒ↑［２］是（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｃ）Ｃ↓［２－６］烷氧基烷基，（ｄ）直链或支链Ｃ↓［１－６］羟基烷基，或（ｅ）直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基卤，（ｆ）基团Ａｒ，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连接构成基团－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或＊＊＊其中ｖ是０－２，Ｘ和Ｙ独立地是（ａ）Ｈ，（ｂ）卤素，（ｃ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｄ）ＣＦ↓［３］，（ｅ）羟基，（ｆ）Ｃ↓［１－６］烷氧基，（ｇ）Ｃ↓［２－６］烯基，（ｈ）苯基，（ｉ）苯氧基，（ｊ）苄氧基，（ｋ）苯甲酰基，（ｌ）－ＯＣＦ↓［３］，（ｍ）－ＣＮ，（ｎ）直链或支链Ｃ↓［１－６］羟基烷基，（ｏ）直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基卤，（ｐ）－ＮＨ↓［２］，（ｑ）－ＮＨＲ↑［４］，（ｒ）－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，（ｓ）－ＮＯ↓［２］，（ｔ）－ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，（ｕ）－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］，（ｖ）－ＮＲ↑［４］ＣＯＲ↑［５］，（ｘ）－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G约翰森，A詹马尔姆詹森，K贝尔雷恩，
申请(专利权)人：比奥维特罗姆股份公司，
类型：发明
国别省市：SE[]