头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及头孢菌素类中间体的制备方法，以及通过该中间体制备头孢唑肟丙匹酯的制备方法。该头孢菌素类中间体为７－［［（Ｚ）－２－［［［（Ｓ）－２－保护氨基－１－氧代丙基］氨基］－４－噻唑基］－２－甲氧亚氨基乙酰］氨基］－３－头孢烯－４－羧酸或其酯。本发明专利技术通过式Ⅳ化合物为原料，在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式Ⅱ活性酯化合物（中间体Ⅱ）；然后在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，式Ⅲ化合物７－ＡＮＣＡ或其酯与式Ⅱ化合物，进行酰化反应制备化合物Ⅰ（中间体Ⅰ）；再以中间体Ⅰ制备头孢唑肟丙匹酯的方法，所用试剂原料廉价易得，工艺条件温和，产率较高，无需特殊设备，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢菌素类中间体的制备方法，以及通过该中间体制备(6R，7R)-7-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，即头孢唑肟丙匹酯的制备方法。
技术介绍
头孢唑肟丙匹酯是头孢唑肟的口服前体化合物，具有均衡的水溶性和脂溶性，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度，尤其适用于儿童服用。目前合成头孢唑肟丙匹酯主要有两条途径，一条是以头孢唑肟酸或其钠盐为原料，经4-位酯化，7-位缩合，脱保护成盐酸盐制备头孢唑肟丙匹酯。本条路线收率较低，成本较高。具体反应式如下 另一条路线是美国专利US5389625报道的以7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)为起始原料制备头孢唑肟丙匹酯的方法。以7-ANCA为原料，需先进行硅试剂保护氨基和羧基，如N-三甲基硅基乙酰胺。而且，应用了三氯氧磷，需低温操作，存在成本较高，反应条件苛刻等缺点。简而言之，目前未能够找到一个好的制备其中间体化合物7-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯的方法或路径。
技术实现思路
针对以上
技术介绍
的不足本专利技术的一目的是提供一种制备合成头孢唑肟丙匹酯的重要中间体化合物7-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯的方法。本专利技术的一目的是提供通过上述中间体化合物制备头孢唑肟丙匹酯的方法。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的一种式I化合物的制备方法，7-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯，用下述通式I表示 R1表示氢或特戊酰氧甲基R2表示氨基的保护基，如邻苯二酰基、甲酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。其特征在于，该方法包括1)使式IV化合物 R2同前所述。在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II。 R2同前所述。2)使式III化合物7-ANCA或其酯， R1同前所述在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，与式II化合物，进行酰化反应制备化合物I。 R1，R2同前所述。上述化合物II的制备反应中，催化剂为三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基四氢吡咯或N-甲基吗啉；优选为吡啶、N-甲基吗啉。上述化合物II的制备反应中，反应原料摩尔比IV∶二硫代苯并噻唑硫醚∶磷类化合物∶催化剂为1∶1～3∶1～3∶0.1～2；反应温度为0～50℃；反应时间为3～24小时。上述化合物I的制备反应中，反应原料摩尔比III∶II∶碱性物质为1∶1～5∶0～10。优选原料摩尔比III∶II∶碱性物质为1∶1～3∶0～5。上述化合物I的制备反应中，所述亚磷酸类化合物为三苯基磷或亚磷酸三乙酯。上述化合物I的制备反应中，碱性物质为无机或有机碱，无机碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物中的一种；如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙，以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机碱一般为三乙胺、二乙胺、吡啶、叔丁胺等。优选为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶等。上述化合物I的制备反应中，反应温度为-10～50℃；优选为0～30℃。上述化合物I的制备反应中，反应时间为1～24小时；优选为2～10小时。上述化合物II和化合物I的制备反应中，有机溶剂为低级酮类、低级醇类、腈类、卤代烷类、低级脂肪酯、烃类、芳香族、醚类、酰胺类或它们的混合溶剂；如丙酮、异丙醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、石油醚、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、异丙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或它们的二元、三元混合溶剂。一种利用上述方法获得的式I化合物制备头孢唑肟丙匹酯的方法，当化合物I中的R1为氢时，此时以式I-a表示， 该方法包括如下步骤1)、式I-a化合物与式V化合物 在有机溶剂中，适宜碱性物质作用下制备式I-b化合物； 2)、式I-b化合物进行脱保护反应，酸化成盐酸盐制备式VI头孢唑肟丙匹酯。 碱性物质可采用无机或有机碱，如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二环己胺中的一种。酸化时采用盐酸水溶液或盐酸的有机溶液，如盐酸与乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、异丙醚等形成的溶液。一种利用上述方法获得的式I制备头孢唑肟丙匹酯的制备方法，当化合物I中的R1为特戊酰氧甲基时，此时以式I-b表示，该方法包括如下步骤式I-b化合物进行脱保护反应，酸化成盐酸盐制备式VI头孢唑肟丙匹酯。 酸化时采用盐酸水溶液或盐酸的有机溶液，如盐酸与乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、乙醚、异丙醚等形成的溶液。本专利技术通过式IV化合物为原料，在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式II活性酯化合物(中间体II)；然后在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，式III化合物7-ANCA或其酯与式II化合物，进行酰化反应制备化合物I(中间体I)；再以中间体I制备头孢唑肟丙匹酯的方法，所用试剂原料廉价易得，工艺条件温和，产率较高，无需特殊设备，适合工业化生产。具体实施例方式下面结合制备头孢唑肟丙匹酯的具体实施例(指定所有化合物中R2为叔丁氧羰基)对本专利技术作进一步的说明，但并不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1第一步式II，(Z)-2-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯的制备于250ml三口瓶中依次加入10g(Z)-2-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸(分子量372.4g/mol)，120ml乙腈，11.6g二苯并噻唑硫醚(分子量332.49g/mol)，3.5gN-甲基吗啉(分子量101.15g/mol)，搅拌下冷却到0℃，滴加5.8g亚磷酸三乙酯(分子量166.16g/mol)与30ml乙腈形成的溶液，滴加时间为30分钟，滴加完后，升至室温，搅拌12小时。将反应液过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体13.6g。第二步式I-a，7-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备于250ml三口瓶中依次加入3.5g 7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)(分子量200.22g/mol)，200ml二氯甲烷，3.6ml三乙胺(分子量101.19g/mol，密度0.726g/ml)，搅拌30分钟后，加入第一步得到的13.6g(Z)-2-氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酸苯并噻唑硫酯(II)(分子量521.63g/mol)，室温下搅拌3小时。反应液用150ml×3水萃取，合并水相，过滤，水相在冰浴下用1N盐酸溶液调pH至2～3，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体8.6g，即标题化合物(I-a)。1HNMR(DMSOd-6，δppm)1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(s，9H)，3.50～3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，4.19～4.21(m，1H)，5.11(d，J＝4.8Hz，1H)，5.85(d×d，J＝4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.47(d×d，J＝2.4Hz，6.4Hz，1H)，6.81(br，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物的制备方法，＊＊＊ⅠＲ↑［１］表示氢或特戊酰氧甲基Ｒ↑［２］表示氨基的保护基，如邻苯二酰基、甲酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。其特征在于，该方法包括：１）使式Ⅳ化合物＊＊＊ⅣＲ↑［２］同前所述。在有机溶剂中与二苯并噻唑硫醚、亚磷酸类化合物，在适量催化剂作用下反应制备活性酯化合物式Ⅱ。＊＊＊ⅡＲ↑［２］同前所述。２）使式Ⅲ化合物７－ＡＮＣＡ或其酯，＊＊＊ⅢＲ↑［１］同前所述。在有机溶剂中，在适量碱性物质作用下，与式Ⅱ化合物，进行酰化反应制备化合物Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：董传明，张凤霞，罗发新，刘要武，彭韪，唐彬喜，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]