作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗制造技术

本发明专利技术涉及特定的作为代谢调节剂的式（Ⅰ）经取代芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明专利技术的化合物可用于治疗代谢相关病症及其并发症，例如糖尿病和肥胖症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特定的经取代芳基和杂芳基衍生物，所述衍生物是葡萄糖代谢调节剂。因此，本专利技术的化合物可用于治疗代谢相关病症及其并发症，例如糖尿病和肥胖症。
技术介绍
糖尿病是影响全世界超过1亿人的严重疾病。在美国有超过一千两百万名糖尿病患者，并且每年有600,000例新诊断病例。糖尿病是用于特征为葡萄糖自稳态异常从而导致血糖升高的一类病症的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两种是I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。不同类型糖尿病的病原学也不相同；然而每个糖尿病患者有两样病况相同肝脏葡萄糖产生过剩和较少能力或没有能力将葡萄糖从血液运出转移到细胞中，在细胞中葡萄糖成为身体的初级燃料。没有患糖尿病的人依赖一种胰腺产生的激素(即胰岛素)将葡萄糖从血液转移到身体细胞中。然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效使用他们产生的胰岛素；因此他们不能将葡萄糖运入其细胞。葡萄糖积聚在血液中造成称作高血糖症的病况，并且随时间推移会造成严重的健康问题。糖尿病是一种代谢、脉管及神经性组成部分相关联的综合症。所述代谢综合症一般特征为高血糖症，包括由没有或显著减少之胰岛素分泌及/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的变化。所述脉管综合症由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合症的一部分。占糖尿病患病人数约5％到10％的IDDM患者不产生胰岛素并因此必须注射胰岛素来使其血糖水平保持正常。IDDM特征为由胰腺中产生胰岛素的β细胞受到破坏而引起的内源胰岛素产生水平低或者产生水平无法检测，根据所述特征可极为容易地将IDDM与NIDDM区分开。曾称作青少年型糖尿病的IDDM同样侵袭青年和老人。约90％到95％的糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM患者可产生胰岛素，但其体内细胞有胰岛素抗性所述细胞无法适宜地响应于激素，因此葡萄糖积聚在其血液中。NIDDM特征为内源性胰岛素产生与胰岛素需求之间相对不均衡，从而导致血糖水平升高。与IDDM相反，NIDDM总存在一定程度的内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至较高的血液胰岛素水平而其它NIDDM患者产生的胰岛素不足(Rotwein，R.等人，N. Engl.J.Med.308-71(1983))。多数被诊断患有NIDDM的人年龄在30岁或更老，并且半数新病例在55岁和更老。与白人和亚洲人相比，NIDDM在美国原住民、美国黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。此外，发病可为隐袭性或甚至是临床上不明显的，从而使诊断很困难。NIDDM的最初致病病灶仍不清楚。许多人曾提出外周组织的最初胰岛素抗性为初始事件。遗传疫学研究支持这个观点。同样，已有主张胰岛素分泌异常为NIDDM的最初缺陷。有可能两种现象都为所述疾病过程的重要组成部分(Rimoin，D.1.等人Emery and Rimoin′s Principles and Practice of Medical Genetics第3版.11401-1402(1996))。许多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他们的体重比针对其身高和体格所推荐的重量多出约20％。此外，肥胖症的特征是高胰岛素血症和胰岛素抗性(NIDDM也具有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。肥胖症和糖尿病是工业化社会中最常见的人类健康问题。在工业化国家中三分之一的人口至少超重20％。在美国，肥胖人口的百分比已从二十世纪七十年代末的25％增长至二十世纪九十年代初的33％。肥胖症是NIDDM最重要的风险因素之一。肥胖症的定义各异，但概括的说体重超过针对他/她身高和体格所推荐的重量至少20％就认为所述受检者是肥胖的。超重30％的受检者发展NIDDM的风险增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。在实验动物和人类中，肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素抗性和糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合症所涉及的分子机制仍不清楚。肥胖症早期形成过程中，增加胰岛素分泌平衡胰岛素抗性并保护患者使之免患高血糖症(leStunff，等人，Diabetes 43，696-702(1989))。然而，几十年后，在约20％肥胖人群中β细胞功能退化且形成非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson，P. Diab.Metab.Rev.5-509(1989))及(Brancati，F.L等人，Arch.Intern.Med.159-963(1999))。鉴于肥胖症在当代社会中的高发病率，其已因此成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J.O.等人，Science 280.1371，1371-1374(1998))。然而，使一部分患者对应于脂肪堆积而易受胰岛素分泌改变影响的因素仍未可知。将某个人分类为超重还是肥胖一般根据其体重指数(BMI)进行判断，所述体重指数由体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算。因此，BMI的单位是kg/m2且有可能计算出与各年龄段最小死亡率有关的BMI范围。超重定义为BMI在25-30 kg/m2的范围内，而肥胖定义为BMI大于30kg/m2(参见下表)。所述定义存在的问题是，其没有将与脂肪(脂肪组织)相关的肌肉体重比例计算在内。为说明这个问题，也可基于身体脂肪含量将肥胖定义为男性和女性中各大于25％和30％。根据体重指数(BMI)进行的体重分类 随着BMI增加，各种独立于其它风险因素的原因导致死亡风险上升。关于肥胖最常见的疾病为心血管病(尤其为高血压)、糖尿病(肥胖加重糖尿病形成)、胆囊疾病(尤其为癌症)和生殖疾病。研究表明，即使适度减少体重也可对应于显著降低罹患冠心病的风险。作为减肥药市售的化合物包括奥利司他(Orlistat)(XENICAlTM)及西布曲明(sibutr胺)。奥利司他(脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且易于产生高发病率的不良(但相对无害)副作用，例如腹泻。西布曲明(经混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)会升高一些患者的血压和心率。已报导血清素释放剂/再摄取抑制剂苯氟拉明(fenfluramine)(PondiminTM)和右旋酚氟拉明(dexfenfluramine)(ReduxTM)可在长时间内(大于6个月)减少食物摄取量和体重。然而，在报导出与所述两种产品的使用有关的心脏瓣膜异常的初步证据后，二者已撤回。因此，需要开发更安全的减肥药。肥胖也显著增加了罹患心血管疾病的风险。冠状动脉供血不足、动脉粥样化疾病和心功能不全位于由肥胖引发的心血管并发症前列。据估计，如果所有人均具有理想体重，那么冠状动脉供血不足的风险将降低25％且心功能不全和脑血管意外的风险将降低35％。在超重30％的小于50岁的受检者中冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命减少30％。45岁后，糖尿病患者比不患糖尿病的人患显著心脏病的可能性高三倍且患中风的可能性超出高达五倍。这些发现强调出NIDDM与冠心病风险因素间的相互关系和基于预防肥胖来预防这些病况的综合方法的潜在价值(Perry，I.J.等人，BMJ560-564(1995))。糖尿病还涉及罹患肾病、眼病和神经系统问题。肾病(kidney disease或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或Ｎ－氧化物；　　　　其中：　　　　Ａ↓［１］和Ａ↓［２］独立为视情况经一或多个独立选自由Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和羧基组成的群组的取代基取代的Ｃ↓［１－３］伸烷基；　　　　Ｄ是ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］或ＮＲ↓［２］，其中Ｒ↓［１］选自由Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素和羟基组成的群组；　　　　Ｅ是Ｎ、Ｃ或ＣＲ↓［３］，其中Ｒ↓［３］是Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　＊在Ｅ是Ｎ或ＣＲ↓［３］时为一单键，或在Ｅ是Ｃ时为一双键；　　　　Ｋ不存在或为Ｃ↓［３－６］伸环烷基或Ｃ↓［１－３］伸烷基，每一个视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羧基、氰基和卤素；　　　　Ｑ↓［１］是ＮＲ↓［４］、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］，其中Ｒ↓［４］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基或Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－３］－伸烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基视情况经一或多个独立选自由下列组成的群组的取代基取代：Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］酰氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷基甲酰胺、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰胺、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基硫代甲酰胺、Ｃ↓［１－６］烷基硫脲基、Ｃ↓［１－６］烷基脲基、氨基、二－Ｃ↓［１－６］－烷基氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ↓［３－６］环烷基、二－Ｃ↓［１－６］－烷基甲酰胺、二－Ｃ↓［１－６］－烷基磺酰胺、二－Ｃ↓［１－６］－烷基硫代甲酰胺基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、卤素、Ｃ↓［１－６］卤代烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤代烷硫基、羟基、羟氨基和硝基；　　　　Ｑ↓［２］是ＮＲ↓［５］或Ｏ，其中Ｒ↓［５］是Ｈ、Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基或Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－３］－伸烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基视情况经一或多个独立选自由下列...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特M琼斯，格雷姆森普尔，熊易峰，辛泳俊，任少君，于尔格莱曼，比阿特丽斯菲奥拉万蒂，马克A布鲁斯，金孙卡洛琳蔡，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]