共轭精神药物及其用途制造技术

公开了精神药物和有机酸的新型化学共轭体，其在治疗ＣＮＳ和／或增殖紊乱和疾病中的用途和用作化学致敏剂，以及它们的合成。选取有机酸以减少由精神药物引起的副作用，提高精神药物的治疗效果和／或发挥抗增生活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
和背景本专利技术涉及精神药物和有机酸的新型化学共轭体及其用途。更具体而言，本专利技术涉及精神药物(其也可以有抗增生活性和/或化学致敏活性)和所选择的减少由精神药物引起的副作用、提高精神药物的治疗活性和/或为了发挥抗增殖活性的有机酸的新型化学共轭体，及其在治疗精神和/或增殖紊乱和疾病中及在化学致敏作用中的用途。与现有领域的精神药物相比，本专利技术的新型化学共轭体其特征在于较高的治疗活性和最少的不良副作用。精神药物是通过调节神经信号转导主要作用于中枢神经系统(CNS)的药理剂。因此，精神药物是众所周知的，在此是指在CNS发挥活性作用以治疗CNS相关损伤的药理剂，包括，例如抗精神病药物、抗抑郁剂、抗惊厥剂、抗焦虑剂、脑衍生酶抑制剂等。不幸的是，精神药物给药通常与不良副作用有关，如癫痫、头痛、疲劳、过度兴奋、眩晕和更多的，这些不良副作用严重限制了其使用。例如，这类副作用全面的列表在“The Merck Manual of MedicalInformation”(Merck & Co.Inc.)中。精神抑制药物，例如，也被称为精神抑制剂或安定药，是在治疗中枢神经系统精神疾病和紊乱中，如精神分裂症中，广泛使用的典型抗精神药物。安定药的抗精神病效应归因于其拮抗/阻断中枢多巴胺受体的能力。精神抑制药物被认为是典型的抗精神药物，包括，例如吩噻嗪类，在此类中是脂肪族化合物(例如氯丙嗪)、哌啶类(例如硫利哒嗪)和哌嗪类(例如氟奋乃静)；丁酰苯类(例如氟哌啶醇)；硫杂蒽类(例如氟哌噻吨)；氧化吲哚类(例如吗茚酮)；二苯氧氮平类(例如洛沙平)和联苯哌啶类(例如匹莫齐特)。然而，现有可用的精神抑制药物给药经常与不良副作用有关。本领域内众所周知，精神抑制剂诱发锥体外系症状，此症状包括僵硬、震颤、运动过慢(缓慢运动)和智力迟钝(缓慢思考)，以及迟发性运动障碍、急性张力障碍反应和静坐不能。实际上，用精神抑制药物长期治疗超过一年的患者约5％发展为迟发性运动障碍的病理改变。抗精神病药物的不同类别包括非典型抗精神病药。非典型的抗精神病药物有受体结合侧面，除多巴胺D2受体外包括与中枢5羟色胺2受体(5-HT2)结合。非典型的抗精神病药物包括，例如氯氮平、奥氮平和利培酮，且通常其特征为高度抗5羟色胺活性和对多巴胺D2受体相对低的亲和力。一些非典型的抗精神病药物，如氯氮平，被认为进一步地拮抗肾上腺素能、胆碱能和组胺能受体。与安定药不同，非典型的抗精神病药物引起最少的锥体外系症状，并且几乎不引起迟发性运动障碍、静坐不能或急性张力障碍反应。然而，其给药包含其它的副作用，如体重增加、情绪障碍、性功能障碍、镇静、直立性低血压、多涎、降低癫痫阈值及，尤其是粒细胞缺乏症。与典型和非典型的抗精神病药物，在此也指抗精神病药，相关的严重副作用对其使用产生了较多的限制，并且已作出了大量努力以开发没有这些副作用的抗精神病药物。美国专利第6,197,764号公开了氯氮平(一个非典型抗精神病药物)和含12-26个碳原子，优选16-22个碳原子的脂肪酸的化学共轭体。这些共轭体的特征在于扩展了治疗效果，该共轭体允许给予其较低的剂量以产生抗精神病的治疗作用，因此降低了发生严重副作用的机会。因此，这些共轭体对于非共轭的非典型抗精神病药物是有益的和有利的。然而，美国专利第6,197,764号未能公开这类包括其它抗精神病药物的有利的共轭体，并且该专利进一步限制了包括长链脂肪酸的共轭体。应当指出，其它抗精神病药，主要是安定药，和长链脂肪酸的酯共轭体在本领域内众所周知。然而，这类共轭体的目标主要在于促进大脑渗透以及延长药物在体内的寿命，并不是为了积极地减少或预防副作用而设计。美国专利第3,966,930号公布了氟取代的吩噻嗪衍生物，此衍生物有显著的抑制精神特性和相对低程度的不希望有的副作用。然而，虽然美国专利第3,966,930号要求的部分氟取代的吩噻嗪类衍生物包括在其链中含有1-17个碳原子的酰基，但是试验数据限于仅包括来自乙二酸或马来酸(即分别包括2和4个碳原子的有机酸)的酰基的吩噻嗪类衍生物。与其它已知的安定药相比，公开的吩噻嗪类衍生物有更长的疗效，所以其特征在于引发的副作用的程度相对较低。这些化合物的延长的疗效主要归因于吩噻嗪取代基(例如氟和三氟甲基)，而其与有机酸的共轭体目的主要在于使其容易制剂配方。作为用精神药物，主要是安定药，治疗的结果，关于锥体外系症状的发展的最近的研究表明包含多巴胺能受体D1和D2失调的机理，这进一步伴发了脑内γ-氨基丁酸(GABA)系统活性的降低。GABA是脑内重要的抑制性神经递质，已知此物质影响情绪稳定活性、抗焦虑活性和肌肉松弛活性，且进一步已知是与某些中枢神经系统紊乱和疾病有关。关于锥体外系症状的最近研究表明GABA激动剂可以进一步用于减少精神抑制剂引起的副作用，因此有另外的治疗潜能。过去的研究已经表明GABA激动剂能干扰其它脑神经递质，且尤其是多巴胺系统。因此，研究证明GABA激动剂能拮抗精神抑制剂引起的多巴胺受体敏感性增加，因此能改善精神抑制剂引起的运动障碍。而且，研究表明一些已知的直接GABA激动剂(例如蝇蕈醇和SL76002)对于氟哌啶醇引起的僵住症产生双相作用，以致于高剂量激动剂加强氟哌啶醇-引起的僵住症，而低剂量激动剂抑制刻板性的僵住症行为。其它研究报道了GABA激动剂进一步引起抗惊厥活性。GABA激动剂的使用是受限的，由于它们包含亲水功能基团(例如游离羧基和游离氨基)，且因此不容易穿过血脑屏障(BBB)。然而，实践证明这类化合物和脂肪氨基酸或肽的化学共轭基本上能促进它们穿过血脑屏障(BBB)。的确，美国专利第3,947,579、3,978,216、4,084,000、4,129,652和4,138,484号公开了已知的穿过血脑屏障的GABA类化合物(与GABA药理学相关的化合物)，如γ-羟基丁内酯、γ-羟基丁酸、氨基氧乙酸、5-乙基-5-苯基-2-吡咯烷酮、1-羟基-3-氨基-2-吡咯烷酮和β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸，当与精神抑制药物一同给药时，允许使用稍微低剂量的精神抑制药物以获得和使用高剂量抗精神抑制药物而未给予上述GABA类化合物获得的作用同样的抗精神病作用，同时，稍微降低锥体外系副作用。据说，通过使用较低剂量的精神抑制药物可以获得同样的抗精神病作用，因为GABA类化合物可以说是增强联合给予的抗精神病药物的抗精神病活性。最近的研究揭示一些精神药物，尤其是吩噻嗪类，在不同的细胞系中进一步发挥有效的抗增殖活性，如神经细胞、胶质细胞、黑色素瘤细胞、乳腺细胞、结肠细胞、前列腺细胞、淋巴瘤和白血病，以及原代人角膜细胞。已知对钙调节蛋白发挥特异性抑制作用“新半芥型吩噻嗪类”已由国家癌症研究所(the National Cancer Institute，NCI)检测。在60种不同人癌细胞系的体外筛选中观察到吩噻嗪类的抗增殖活性。一些吩噻嗪类进一步显示了在动物模型中明显抑制肿瘤生长的作用。与一般人群比较，这些结果与在采用精神抑制药物治疗的精神分裂症患者中的癌症发生的低频度一致。WO02/43652，在此完全引入作为参考，该专利说明了各种典型和非典型精神药物在治疗增殖性疾病中的用途。尤其是，WO02/43652说本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学共轭体，包含与第二化学部分共价连接的第一化学部分，其中所说的第一化学部分是精神药物残基，其中所说的第二化学部分是有机酸残基，选择该有机酸残基以便减少当给予精神药物本身时由所说的精神药物诱发的副作用和／或提高所述的精神药物的治疗效果和／或发挥抗增殖活性，条件是所说的精神药物不是抗精神病药物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A努德尔曼，A雷发利，I吉尔阿德，A韦兹曼，
申请(专利权)人：特拉维夫大学拉莫特有限公司，巴尔伊兰大学，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]